Forhold mellom betennelse, fysisk og mental helse hos personer med kroniske inflammatoriske fysiske sykdommer. (InflaMent)

STAND OF ART:

Helsepersonell undervurderer ofte effekten av kroniske inflammatoriske prosesser på pasienters livskvalitet (QoL). Forekomsten av vanlige psykiske lidelser, som depresjon og angst, er høy hos pasienter med fysiske sykdommer som medfører kroniske inflammatoriske prosesser (f.eks. autoimmune eller infeksjonssykdommer), noe som øker den psykososiale byrden av disse lidelsene. Faktisk kan psykiske symptomer skade respons på behandling og ha en negativ innvirkning på de fysiske sykdommene, som i sin tur kan forverre psykiske symptomer, og sammen med dem bidra til å undergrave personers livskvalitet.

Assosiasjoner av depresjon og angst med dermatologiske og infeksjonssykdommer (som medfører kroniske inflammatoriske prosesser) har vært gjenstand for omfattende litteratur. Depresjon er rapportert hos opptil 42 % og 60 % av personer med henholdsvis hidradenitis suppurativa (HS) og psoriasis (PS). Pasienter med atopisk dermatitt (AD) og HS ser ut til å ha høy selvmordsrisiko. Høy komorbiditet med depresjon og angst er også rapportert ved kroniske infeksjonssykdommer som kronisk hepatitt C eller B (HCV, HBV) og infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Prevalensen av angstsymptomer er så høy som 80 % hos personer som lever med HIV, og 20 % oppfyller kriteriene for generalisert angstlidelse. HBV og HCV er assosiert med klinisk signifikant depresjon i opptil 30 % av tilfellene.

Forskning har så langt ikke lyktes i å fullstendig klargjøre mekanismene som ligger til grunn for den høye frekvensen av komorbiditet mellom vanlige psykiske lidelser og kroniske inflammatoriske sykdommer.

Tilstedeværelsen av psykiske lidelser øker den psykososiale byrden av kroniske inflammatoriske hudsykdommer eller kroniske infeksjonssykdommer, kan skade responsen på behandlingen og kan ha en negativ innvirkning på de fysiske sykdommene i seg selv, som i sin tur kan forverre psykiske symptomer og bidra , sammen med dem, for å undergrave personers livskvalitet.

Prosjektets ambisjoner er mangfoldige og er listet opp nedenfor.

1. Belyse sammenhengen mellom psykiske og fysiske symptomer ved kroniske inflammatoriske sykdommer.
2. Avklarende mekanismer som ligger til grunn for den høye frekvensen av komorbiditet mellom vanlige psykiske lidelser og kroniske inflammatoriske sykdommer.
3. Identifisere mekanismer som er ansvarlige for den onde sirkelen der mentale symptomer kan fremmes av proinflammatoriske cytokiner og immunsvikt; på sin side kan stimulere produksjonen av proinflammatoriske cytokiner og nedregulere den cellulære immunresponsen, og kan bidra til forlenget infeksjon og forsinket tilheling, samt funksjonell nedgang.
4. Forbedring av behandlingsplanlegging ved å identifisere nøkkelvariabler som driver årsakskjeden av determinanter for dårlig QoL.
5. Avdekke mulig påvirkning av umålte ("latente") variabler som ikke er inkludert i modellen.
6. Å overvinne hovedbegrensningene i den nåværende teknikkens stand, gjennom å modellere de ovennevnte innbyrdes relasjoner i et stort utvalg pasienter ved å: a) utføre en omfattende psykopatologisk evaluering utført av både egen- og klinikervurderte instrumenter; b) vurdere kognitiv funksjon, stigma, mestringsstiler og livskvalitet; c) å evaluere, foruten plasmanivåer av inflammatoriske markører, vevsmarkører for subklinisk inflammatorisk skade.

I tillegg vil etterforskerne bruke nettverksanalyser for å modellere de komplekse sammenhengene og årsakssammenhengene mellom de vurderte variablene. Så langt har ingen studie modellert komorbiditeten mellom psykiske og fysiske symptomer ved kroniske inflammatoriske sykdommer ved å bruke denne tilnærmingen. Nettverksanalysen er ikke avhengig av en a priori-modell av årsak-virkning-forhold mellom variabler, slik gjeldende alternative statistiske modeller (f.eks. strukturelle ligningsmodeller) gjør; det brukes i stor grad i fysiske og kommunikasjonsvitenskaper for å studere hvordan komplekse interaksjoner mellom sett med variabler opprettholder komplekse systemer. Den har blitt brukt til å forbedre kunnskapen om de komplekse fenomenene psykiatrisk komorbiditet, og identifisere høyverdimål for intervensjoner. Nylig har nettverksmodelleringsalgoritmer blitt brukt til å studere årsakssammenhenger mellom sett med variabler og identifisere de variablene som i årsakskjeden har forrang og representerer "aktivatorer", "mediatorer" og/eller "produkter" innenfor en syndromisk tilstand . Identifikasjonen av nøkkelvariabler i nettverket, og spesielt de som representerer årsaksforløp i kjeden av variabler som fører til dårlig livskvalitet, er avgjørende for å utforme behandlingsprogrammer som retter seg mot disse variablene, og øker sannsynligheten for å forbedre pasientenes livskvalitet. I tillegg, ettersom analysen muliggjør muligheten til å identifisere påvirkning av umålte ("latente") variabler som ikke er inkludert i modellen, kan prosjektets funn lede videre forskning på feltet.

MÅL:

Prosjektet tar sikte på å klargjøre mekanismene som ligger til grunn for den høye frekvensen av komorbiditet av fysiske sykdommer som innebærer kroniske inflammatoriske prosesser (f.eks. autoimmune eller infeksjonssykdommer) med vanlige psykiske lidelser.

Den tradisjonelle forklaringsårsaksmodellen der fysiske symptomer og relatert funksjonshemming driver psykiske helseproblemer trekkes i tvil av relevant litteratur, og det har samlet seg bevis som støtter mer komplekse interaksjoner der psykiatriske lidelser både kan være et resultat av og bidra til progresjon av fysiske sykdommer. I denne rammen gjelder å erkjenne sameksistensen av fysiske og psykiske sykdomssymptomer ikke bare behovet for å behandle begge tilstandene, men også behovet for å unngå en ond sirkel der mentale symptomer kan skade responsen på behandlingen og kan ha en negativ innvirkning på de fysiske som i sin tur kan forverre psykiske symptomer, og sammen med dem bidra til å undergrave personens funksjonshemming og livskvalitet.

For disse målene vil dette prosjektet forfølge følgende mål.

1. For å undersøke hyppigheten av depressive og angstsymptomer og lidelser hos 500 klinisk stabile, polikliniske pasienter som er rammet av en av følgende dermatologiske sykdommer: psoriasis, hidradenitis suppurativa eller atopisk dermatitt, som behandles for lidelsen; samt hos 500 klinisk stabile polikliniske pasienter med dokumentert HIV- eller HBV-infeksjon, på behandling med antiviral terapi.
2. Å demonstrere at tilstedeværelsen av klinisk signifikante depressive eller angstsymptomer i begge prøvene er assosiert med dårligere global helse og livskvalitet.
3. Å identifisere mekanismer som er ansvarlige for den onde sirkelen der mentale symptomer kan fremmes av proinflammatoriske cytokiner og immunsvikt; på sin side kan stimulere produksjonen av proinflammatoriske cytokiner og nedregulere den cellulære immunresponsen, og kan bidra til forlenget infeksjon og forsinket tilheling, samt funksjonell nedgang.

4. For å teste hypotesene som er oppført nedenfor ved hjelp av nettverksanalysen, ved å bruke en maskinlæringsalgoritme:

   1. kronisk betennelse forårsaker både fysiske og mentale symptomer;
   2. mentale symptomer bidrar til inflammatoriske prosesser, som forårsaker fysiske tegn og symptomer;
   3. inflammatoriske prosesser forårsaker fysiske symptomer, som igjen forårsaker de mentale;
   4. fysiske symptomer bidrar til både inflammatoriske prosesser og til mentale symptomer;
   5. fysiske symptomer er assosiert med inflammatoriske prosesser som forårsaker mentale symptomer;
   6. fysiske symptomer forårsaker mentale symptomer og begge er assosiert med en økning av proinflammatoriske cytokiner og andre indekser på inflammatoriske prosesser.
5. Å identifisere nøkkeldeterminanter for funksjonshemming og dårlig livskvalitet, og forbedre behandlingsplanlegging ved å adressere mulige uoppfylte behandlingsmål.
6. For å avdekke mulig påvirkning av umålte variabler som ikke er inkludert i modellen og for å bli undersøkt i fremtidige studier.

STATISTISK ANALYSE

Data vil bli sjekket for manglende verdier, inkonsekvenser og uteliggere. Kontinuerlige variabler vil bli oppsummert med følgende beskrivende statistikk: antall observasjoner, gjennomsnitt, standardavvik, median, minimum og maksimum; mens de er kategoriske etter antall pasienter og prosenter.

Normalitetsantagelsen vil bli testet med Shapiro-Wilk-test. Parvise korrelasjoner mellom kontinuerlige studiemål vil bli beregnet ved bruk av Pearson-korrelasjonskoeffisienter eller Spearman-rangkorrelasjonskoeffisienter om nødvendig.

Den statistiske testingen vil bli utført ved tosidig a = 0,05 og 95 % konfidensintervall (CI) vil bli beregnet, med mindre annet er spesifisert.

For kontinuerlige variabler vil forskjeller mellom grupper bli testet ved hjelp av t-test eller enveis ANOVA og Mann-Whitney eller Kruskal-Wallis tester når det er hensiktsmessig. For kategoriske variabler vil forskjeller mellom grupper bli testet ved hjelp av kjikvadrat eller Fishers eksakte test ved behov.

Studiehypotesene vil bli testet i det samlede utvalget og hver for seg i de to undergruppene av pasienter med dermatologiske sykdommer eller infeksjonssykdommer ved hjelp av nettverksanalyse, en utforskende teknikk som i økende grad brukes for å identifisere årsakssammenhenger innenfor og mellom manifestasjoner av psykiatriske lidelser.

Et kausalt nettverk er representert grafisk som et sett med noder (variabler) koblet gjennom kanter (rettede piler), som kan tolkes som årsakssammenhenger. Spesifikt vil de komplekse relasjonene mellom variabler bli undersøkt ved hjelp av partielle forfedregrafer (PAG), som bruker et beriket sett med kanttyper for å formidle både kantorientering og den mulige påvirkningen av umålte variabler som ikke er representert i modellen. Analyser vil bli utført ved hjelp av maskinlæringsalgoritmen Greedy Fast Causal Inference (GFCI), som bruker en 2-trinns prosess for å lage kausale slutninger som kan representeres i grafisk format som PAG-er. I det første trinnet vil alle mulige ikke-rekursive årsakssammenhenger blant variablene søkes automatisk for å fastslå hvilke variabelpar som er potensielt årsaksrelaterte ved hjelp av en metode kalt Fast Greedy Equivalence Search. I det andre trinnet vil den foreløpige vurderingen avgrenses ved å utføre en serie betingede uavhengighetstester for å iterativt utelukke årsaksmodeller som antyder betingede uavhengighetsutsagn som ikke er funnet å være sanne for dataene. På slutten av denne prosessen vil det være mulig å tolke koblingene mellom par av variabler som direkte årsakssammenhenger, indirekte årsakssammenhenger, mulig årsakssammenheng forvirret av umålte variabler, eller korrelasjoner, der kausalitetsretningen ikke kan defineres. Dermed vil GFCI-algoritmen bidra til å forstå hvilke av studiehypotesene som er/er mer plausible og kompatible med dataene.

Alle statistiske analyser og databehandling vil bli utført med R versjon 3.3.3 (R Foundation for Statistical Computing).

Betraktninger om prøvestørrelse:

Blant begrensningsbaserte kausale søkealgoritmer viste GFCI bedre resultater når det gjelder presisjon og god ytelse i simuleringene med en prøvestørrelse på 200. Vår utvalgsstørrelse på 1000 pasienter (500 pasienter for hver delprøve) er tilstrekkelig til å oppdage årsakssammenhenger mellom studievariablene, med et forhold mellom pasienter/variabler på omtrent 30/1 i hver undergruppe.

IMPLEMENTERING: YTELSE AV MELLOMMÅL OG ENDELIG MÅL

I løpet av de første 3 månedene av prosjektet vil følgende prosedyrer gjennomføres: innskrivning av fem forskningsassistenter (en biolog eller en psykiater med erfaring i prosedyrer for vurdering av plasmabiomarkører for inflammasjon, to hudleger, en infeksjonsmedisinsk spesialist og en statistiker for datakvalitetskontroll); anskaffelse av utstyr og forbruksvarer for studien (7,5 Mhz-sonde for farge-doppler-instrument, kvantitativt bein ultralydapparat, ELISA-sett for dosering av blodmarkører; datastyrt nevrokognitivt testbatteri CANTAB; 5 bærbare datamaskiner, 1 personlig datamaskin, 3 iPAD, 3 STATA /SE versjon 15; skrivesaker); implementering og testing av studiedatabasen av en dataingeniør under tilsyn av den koordinerende enheten; opplæring av forskerne til bruk av studieinstrumentene og til riktige studieprosedyrer, utført av hver forskningsenhet for de respektive vurderingene.

I begynnelsen av måned 4 starter rekrutteringen av fagene og gjennomføres i løpet av de påfølgende 18 månedene.

Bekreftelse av pasientens valgbarhet vil bli gjort av førsteamanuensis og forskere ved forskningsenhetene for psykiatri, dermatologi og infeksjonssykdommer, som vil gjennomgå inklusjons-/eksklusjonskriteriene som er relevante for deres disiplin, for eksempel diagnostisering av hudsykdommer eller infeksjonssykdommer som er oppført i inklusjonen. kriterier, samt livstidspsykiatriske diagnoser. Førsteamanuensis og forskere fra forskningsenheten Dermatologi og infeksjonssykdommer vil også innhente informert samtykke fra kvalifiserte pasienter.

Praktikanter i psykiatri fra forskningsenheten Psykiatri skal samle inn data som er relevante for sosiodemografiske kjennetegn, psykopatologi, funksjonshemming, livskvalitet, kognisjon, mestringsevne og stigma.

Vurdering av dermatologiske indekser vil bli utført av hudlegene som er registrert som forskningsassistenter i prosjektet, samt av forskeren og traineen ved Hudforskningsenheten.

Vurdering av markører for subkliniske inflammatoriske skader vil bli gjort av førsteamanuensis og forskningsassistent i Infeksiøs forskningsenhet. Måling av plasmanivåer av inflammatoriske markører vil bli utført av en forskningsassistent som er innrullert i prosjektet (en biolog eller en psykiater med erfaring i prosedyrer for vurdering av plasmabiomarkører) under veiledning av en forsker ved Psykiatriens forskningsenhet.

Praktikanter vil fylle inn data samlet inn for deres respektive forskningsenhet i den elektroniske databasen.

For å kontrollere for manglende data eller utilstrekkelig utvalgsstørrelse, vil rekrutteringsstrategier og emneregistrering hver tredje måned gjennomgås av en ad hoc-oppnevnt internrevisjonskomité. Ufullstendige data for ethvert rekruttert emne vil bli tillatt i et mål på 5 %. Emner som mangler alle data i et av hovedvurderingsområdene (biomarkører, psykiske symptomer, fysiske og primære sykdomsvurderinger) vil bli erstattet.

Intermediære mål for studien er følgende: 1) rekruttering av minst 400 pasienter (200 fra hudavdelingen og 200 fra enheten for infeksjonssykdommer) innen utgangen av måned 12; 2) Studieregistrering og publisering av studieprotokollen og formidling av den på nasjonale og internasjonale kongresser innen utgangen av måned 9; 3) publisering av to systematiske oversikter om komorbiditeten til vanlige psykiske lidelser med kronisk inflammatorisk hud og infeksjonssykdommer innen 12. måned.

Endelige mål for prosjektet er: 1) rekruttering av minst 700 personer med fullstendige data innen måned 21; 2) konsultasjon med en statistiker med spesifikk ekspertise innen nettverksanalyse og ferdigstillelse av endelige statistiske analyser innen utgangen av måned 22; 3) publisering av resultatene i internasjonale tidsskrifter med stor gjennomslagskraft og formidling av disse på nasjonale og internasjonale kongresser.