Relations entre l'inflammation, la santé physique et mentale chez les sujets atteints de maladies physiques inflammatoires chroniques. (InflaMent)

ÉTAT DE L'ART :

Les professionnels de la santé sous-estiment souvent les effets des processus inflammatoires chroniques sur la qualité de vie (QoL) des patients. La prévalence des troubles mentaux courants, tels que la dépression et l'anxiété, est élevée chez les patients atteints de maladies physiques entraînant des processus inflammatoires chroniques (par exemple, des maladies auto-immunes ou infectieuses), ce qui ajoute au fardeau psychosocial de ces troubles. En fait, les symptômes mentaux peuvent nuire à la réponse au traitement et peuvent avoir un impact négatif sur les maladies physiques, qui, à leur tour, peuvent aggraver les symptômes mentaux et contribuer, avec eux, à miner la qualité de vie des personnes.

Les associations de dépression et d'anxiété avec des maladies dermatologiques et infectieuses (entraînant des processus inflammatoires chroniques) ont fait l'objet d'une abondante littérature. La dépression est signalée chez jusqu'à 42 % et 60 % des personnes atteintes d'hidrosadénite suppurée (HS) et de psoriasis (PS), respectivement. Les patients atteints de dermatite atopique (DA) et d'HS semblent avoir un risque suicidaire élevé. Une comorbidité élevée avec la dépression et l'anxiété est également signalée dans les maladies infectieuses chroniques telles que l'hépatite chronique C ou B (VHC, VHB) et l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). La prévalence des symptômes anxieux atteint 80 % chez les personnes vivant avec le VIH, dont 20 % répondent aux critères du trouble anxieux généralisé. Le VHB et le VHC sont associés à une dépression cliniquement significative dans jusqu'à 30 % des cas.

Jusqu'à présent, la recherche n'a pas réussi à clarifier pleinement les mécanismes sous-jacents à la fréquence élevée de comorbidité entre les troubles mentaux courants et les maladies inflammatoires chroniques.

La présence de troubles mentaux s'ajoute au fardeau psychosocial des maladies cutanées inflammatoires chroniques ou des maladies infectieuses chroniques, peut nuire à la réponse au traitement et peut avoir un impact négatif sur les maladies physiques elles-mêmes, qui, à leur tour, peuvent aggraver les symptômes mentaux et contribuer à , avec eux, pour saper la qualité de vie des personnes.

Les ambitions du projet sont multiples et sont listées ci-dessous.

1. Faire la lumière sur les interrelations entre les symptômes mentaux et physiques dans les maladies inflammatoires chroniques.
2. Clarifier les mécanismes sous-jacents à la fréquence élevée de comorbidité entre les troubles mentaux courants et les maladies inflammatoires chroniques.
3. Identifier les mécanismes responsables du cercle vicieux dans lequel les symptômes mentaux peuvent être favorisés par les cytokines pro-inflammatoires et le déficit immunitaire ; à leur tour, peuvent stimuler la production de cytokines pro-inflammatoires et réguler négativement la réponse immunitaire cellulaire, et peuvent contribuer à une infection prolongée et à un retard de cicatrisation, ainsi qu'au déclin fonctionnel.
4. Améliorer la planification du traitement en identifiant les variables clés à l'origine de la chaîne causale des déterminants d'une mauvaise qualité de vie.
5. Découvrir l'influence possible de variables non mesurées (« latentes ») non incluses dans le modèle.
6. Surmonter les principales limitations de l'état actuel de l'art, en modélisant les interrelations susmentionnées dans un large échantillon de patients en : a) effectuant une évaluation psychopathologique complète effectuée par des instruments auto-évalués et évalués par le clinicien ; b) évaluer le fonctionnement cognitif, la stigmatisation, les styles d'adaptation et la qualité de vie ; c) évaluer, outre les taux plasmatiques de marqueurs inflammatoires, des marqueurs tissulaires de lésions inflammatoires subcliniques.

De plus, les chercheurs utiliseront des analyses de réseau pour modéliser les interrelations complexes et les liens de causalité entre les variables évaluées. Jusqu'à présent, aucune étude n'a modélisé la comorbidité entre les symptômes mentaux et physiques dans les maladies inflammatoires chroniques en utilisant cette approche. L'analyse de réseau ne repose pas sur un modèle a priori de relations de cause à effet entre les variables, comme le font les modèles statistiques alternatifs actuels (par exemple, les modèles d'équations structurelles); il est largement utilisé dans les sciences physiques et de la communication pour étudier comment des interactions complexes entre des ensembles de variables entretiennent des systèmes complexes. Il a été utilisé pour améliorer les connaissances sur les phénomènes complexes de la comorbidité psychiatrique et identifier des cibles d'intervention de grande valeur. Plus récemment, des algorithmes de modélisation de réseau ont été utilisés pour étudier les relations causales entre des ensembles de variables et identifier les variables qui, dans la chaîne causale, prévalent et représentent des « activateurs », des « médiateurs » et/ou des « produits » dans une condition syndromique. . L'identification des variables clés du réseau, et en particulier de celles qui représentent des antécédents causaux dans la chaîne de variables conduisant à une mauvaise qualité de vie, est cruciale pour concevoir des programmes de traitement qui ciblent ces variables, augmentant ainsi la probabilité d'améliorer la qualité de vie des patients. De plus, étant donné que l'analyse permet d'identifier l'influence de variables non mesurées (« latentes ») non incluses dans le modèle, les résultats du projet peuvent guider d'autres recherches dans le domaine.

OBJECTIFS:

Le projet vise à clarifier les mécanismes sous-jacents à la fréquence élevée de comorbidité des maladies physiques entraînant des processus inflammatoires chroniques (par exemple, des maladies auto-immunes ou infectieuses) avec des troubles mentaux courants.

Le modèle traditionnel de causalité explicative dans lequel les symptômes physiques et l'incapacité associée entraînent des problèmes de santé mentale est remis en question par la littérature pertinente, et des preuves se sont accumulées pour soutenir des interactions plus complexes dans lesquelles les troubles psychiatriques peuvent à la fois résulter et contribuer à la progression des maladies physiques. Dans ce cadre, la reconnaissance de la coexistence des symptômes physiques et mentaux de la maladie relève non seulement de la nécessité de traiter les deux affections, mais également de la nécessité d'éviter un cercle vicieux dans lequel les symptômes mentaux peuvent nuire à la réponse au traitement et avoir un effet négatif. impact sur les aspects physiques qui, à leur tour, peuvent aggraver les symptômes mentaux et contribuer, avec eux, à miner le handicap et la qualité de vie de la personne.

A ces fins, le présent projet poursuivra les objectifs suivants.

1. Étudier la fréquence des symptômes et troubles dépressifs et anxieux chez 500 patients ambulatoires cliniquement stables affectés par l'une des maladies dermatologiques suivantes : psoriasis, hidrosadénite suppurée ou dermatite atopique, qui sont traités pour ce trouble ; ainsi que chez 500 patients ambulatoires cliniquement stables avec une infection documentée par le VIH ou le VHB, sous traitement par thérapie antivirale.
2. Démontrer que dans les deux échantillons, la présence de symptômes dépressifs ou anxieux cliniquement significatifs est associée à une santé globale et à une qualité de vie inférieures.
3. Identifier les mécanismes responsables du cercle vicieux dans lequel les symptômes mentaux peuvent être favorisés par les cytokines pro-inflammatoires et le déficit immunitaire ; à leur tour, peuvent stimuler la production de cytokines pro-inflammatoires et réguler négativement la réponse immunitaire cellulaire, et peuvent contribuer à une infection prolongée et à un retard de cicatrisation, ainsi qu'au déclin fonctionnel.

4. Pour tester les hypothèses listées ci-dessous par l'analyse de réseau, à l'aide d'un algorithme d'apprentissage automatique :

   1. l'inflammation chronique provoque à la fois des symptômes physiques et mentaux;
   2. les symptômes mentaux contribuent aux processus inflammatoires, qui provoquent des signes et des symptômes physiques ;
   3. les processus inflammatoires provoquent des symptômes physiques, qui à leur tour provoquent des symptômes mentaux ;
   4. les symptômes physiques contribuent à la fois aux processus inflammatoires et aux symptômes mentaux ;
   5. les symptômes physiques sont associés à des processus inflammatoires qui provoquent des symptômes mentaux ;
   6. les symptômes physiques provoquent des symptômes mentaux et les deux sont associés à une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et d'autres indices de processus inflammatoires.
5. Identifier les principaux déterminants du handicap et de la mauvaise qualité de vie, et améliorer la planification du traitement en s'attaquant aux éventuelles cibles de traitement non atteintes.
6. Découvrir l'influence possible de variables non mesurées non incluses dans le modèle et à étudier dans des études futures.

ANALYSES STATISTIQUES

Les données seront vérifiées pour les valeurs manquantes, les incohérences et les valeurs aberrantes. Les variables continues seront résumées par les statistiques descriptives suivantes : nombre d'observations, moyenne, écart-type, médiane, minimum et maximum ; tandis que les catégories par nombre de patients et pourcentages.

L'hypothèse de normalité sera testée avec le test de Shapiro-Wilk. Les corrélations par paires entre les mesures de l'étude continue seront calculées à l'aide des coefficients de corrélation de Pearson ou des coefficients de corrélation de rang de Spearman si nécessaire.

Les tests statistiques seront effectués à l'intervalle de confiance bilatéral a = 0,05 et 95 % (IC) sera calculé, sauf indication contraire.

Pour les variables continues, les différences entre les groupes seront testées au moyen d'un test t ou d'une ANOVA unidirectionnelle et de tests de Mann-Whitney ou de Kruskal-Wallis, le cas échéant. Pour les variables catégorielles, les différences entre les groupes seront testées au moyen du test du chi carré ou du test exact de Fisher, le cas échéant.

Les hypothèses de l'étude seront testées dans l'échantillon global et séparément dans les deux sous-groupes de patients atteints de maladies dermatologiques ou de maladies infectieuses à l'aide de l'analyse de réseau, une technique exploratoire de plus en plus utilisée pour identifier les relations causales au sein et entre les manifestations de troubles psychiatriques.

Un réseau causal est représenté graphiquement comme un ensemble de nœuds (variables) reliés par des arêtes (flèches dirigées), qui peuvent être interprétés comme des relations causales. Plus précisément, les relations complexes entre les variables seront étudiées au moyen de graphes ancestraux partiels (PAG), qui utilisent un ensemble enrichi de types d'arêtes pour transmettre à la fois l'orientation des arêtes et l'influence possible de variables non mesurées non représentées dans le modèle. Les analyses seront effectuées à l'aide de l'algorithme d'apprentissage automatique Greedy Fast Causal Inference (GFCI), qui utilise un processus en 2 étapes pour faire des inférences causales qui peuvent être représentées sous forme graphique sous forme de PAG. Dans la première étape, toutes les relations causales non récursives possibles entre les variables seront recherchées automatiquement pour établir quelles paires de variables sont potentiellement liées de manière causale à l'aide d'une méthode appelée Fast Greedy Equivalence Search. Dans la deuxième étape, l'évaluation préliminaire sera affinée en effectuant une série de tests d'indépendance conditionnelle pour exclure de manière itérative les modèles de causalité qui impliquent des déclarations d'indépendance conditionnelle qui ne se sont pas avérées vraies pour les données. Au terme de ce processus, il sera possible d'interpréter les liens entre paires de variables comme des relations causales directes, des relations causales indirectes, des relations causales possibles confondues par des variables non mesurées, ou des corrélations, dans lesquelles le sens de la causalité ne peut être défini. Ainsi, l'algorithme GFCI aidera à comprendre laquelle des hypothèses de l'étude est/sont la plus plausible et compatible avec les données.

Toutes les analyses statistiques et le traitement des données seront effectués à l'aide de R version 3.3.3 (Fondation R pour le calcul statistique).

Considérations relatives à la taille de l'échantillon :

Parmi les algorithmes de recherche causale basés sur des contraintes, GFCI a montré de meilleurs résultats en termes de précision et de bonnes performances dans les simulations avec une taille d'échantillon de 200. Notre taille d'échantillon de 1000 patients (500 patients pour chaque sous-échantillon) est suffisante pour détecter des relations causales entre les variables de l'étude, avec un ratio patients/variables d'environ 30/1 dans chaque sous-groupe.

MISE EN ŒUVRE : PERFORMANCE DES OBJECTIFS INTERMÉDIAIRES ET FINAUX

Au cours des 3 premiers mois du projet, les procédures suivantes seront réalisées : recrutement de cinq assistants de recherche (un biologiste ou un psychiatre expérimenté dans les procédures d'évaluation des biomarqueurs plasmatiques de l'inflammation, deux dermatologues, un infectiologue et un statisticien pour contrôle de la qualité des données); acquisition du matériel et des consommables pour l'étude (sonde 7,5 Mhz pour instrument doppler couleur, appareil d'échographie quantitative osseuse, kits ELISA pour le dosage des marqueurs sanguins ; batterie de tests neurocognitifs informatisés CANTAB ; 5 ordinateurs portables, 1 ordinateur personnel, 3 iPAD, 3 STATA /SE version 15 ; papeterie ); mise en place et test de la base de données de l'étude par un ingénieur informaticien sous la supervision de l'unité de coordination ; formation des chercheurs à l'utilisation des instruments d'étude et aux bonnes procédures d'étude, réalisée par chaque unité de recherche pour les évaluations respectives.

Au début du mois 4, le recrutement des sujets commencera et s'effectuera durant les 18 mois suivants.

La confirmation de l'admissibilité des patients sera faite par les professeurs associés et les chercheurs des unités de recherche en psychiatrie, dermatologie et maladies infectieuses, qui examineront les critères d'inclusion/exclusion pertinents à leur discipline, tels que le diagnostic des maladies de la peau ou des maladies infectieuses répertoriées dans l'inscription. critères, ainsi que des diagnostics psychiatriques à vie. Les professeurs agrégés et les chercheurs de l'unité de recherche en dermatologie et maladies infectieuses obtiendront également le consentement éclairé des patients éligibles.

Les stagiaires en psychiatrie de l'unité de recherche en psychiatrie recueilleront des données pertinentes sur les caractéristiques sociodémographiques, la psychopathologie, le handicap, la qualité de vie, la cognition, les capacités d'adaptation et la stigmatisation.

L'évaluation des indices dermatologiques sera effectuée par les dermatologues inscrits en tant qu'assistants de recherche dans le projet, ainsi que par le chercheur et le stagiaire de l'unité de recherche en dermatologie.

L'évaluation des marqueurs de dommages inflammatoires subcliniques sera effectuée par le professeur agrégé et assistant de recherche de l'unité de recherche en maladies infectieuses. La mesure des taux plasmatiques de marqueurs inflammatoires sera effectuée par un assistant de recherche inscrit au projet (un biologiste ou un psychiatre expérimenté dans les procédures d'évaluation des biomarqueurs plasmatiques) sous la supervision d'un chercheur de l'unité de recherche en psychiatrie.

Les stagiaires rempliront les données recueillies pour leur unité de recherche respective dans la base de données électronique.

Pour contrôler les données manquantes ou la taille insuffisante de l'échantillon, tous les trois mois, les stratégies de recrutement et l'inscription des sujets seront examinées par un comité d'audit interne nommé ad hoc. Les données incomplètes pour tout sujet recruté seront autorisées dans la mesure de 5%. Les sujets manquant de toutes les données dans l'un des principaux domaines d'évaluation (biomarqueurs, symptômes mentaux, évaluations des maladies physiques et primaires) seront remplacés.

Les objectifs intermédiaires de l'étude sont les suivants : 1) recrutement d'au moins 400 patients (200 de l'unité de dermatologie et 200 de l'unité des maladies infectieuses) d'ici la fin du mois 12 ; 2) Enregistrement de l'étude et publication du protocole d'étude et sa diffusion dans les congrès nationaux et internationaux avant la fin du mois 9 ; 3) publication de deux revues systématiques sur la comorbidité des troubles mentaux courants avec les maladies cutanées inflammatoires chroniques et les maladies infectieuses d'ici le mois 12.

Les objectifs finaux du projet sont : 1) le recrutement d'au moins 700 sujets avec des données complètes d'ici le mois 21 ; 2) consultation avec un statisticien ayant une expertise spécifique en analyse de réseau et achèvement des analyses statistiques finales d'ici la fin du mois 22 ; 3) la publication des résultats dans des revues internationales à fort impact et leur diffusion dans des congrès nationaux et internationaux.