Эффективность и безопасность рулонилимаба в комбинации с ленватинибом при гепатоцеллюлярной карциноме (HCC)

Критерии включения:

1. Возраст от 18 до 75 полных лет (включительно), мужчина или женщина.
2. Субъекты с нерезектабельным распространенным ГЦК с гистологически или цитологически подтвержденным диагнозом, стадией B или C на основании рака печени в Барселонской клинике [BCLC], которым не показано хирургическое вмешательство и/или местно-регионарная терапия или прогрессирование заболевания после операции и/или местно-регионарной терапии, операции и/или местно-регионарная терапия должна быть завершена более чем за 4 недели до исходного сканирования.
3. Субъекты ранее не получали какой-либо системной терапии ГЦР (в основном, включая системную химиотерапию, антиангиогенные препараты или другую молекулярную таргетную терапию, антитела/лекарства, нацеленные на корегуляторные белки Т-клеток (такие как анти-CTLA-4, анти-PD-1). /PD-L1, анти-OX-40, анти-CD137, анти-TIM-3, анти-LAG-3 антитела и т.д.).
4. Субъекты с по крайней мере одним измеримым поражением по RECIST1.1, исходное визуализирующее сканирование должно быть выполнено в течение 21 дня до первого введения, целевые поражения, расположенные в области предыдущей лучевой терапии или в области местного лечения (интервенционного или абляционного), считаются измеримыми. если рентгенологически подтверждено прогрессирование.
5. Оценка по шкале Чайлд-Пью А или В (≤7), в анамнезе печеночной энцефалопатии не было.
6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0 или 1.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

8. Функции жизненно важных органов отвечают следующим требованиям: За 14 дней до первого введения не требуется переливание крови, введение гемопоэтических стимулирующих факторов (в т.ч. Г-КСФ, ГМ-КСФ, ЭПО, ТПО и др.) и препарата человеческого альбумина:

   Анализ крови: количество нейтрофилов (ANC) ≥1,5×109/л, гемоглобин (HGB) ≥90 г/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥75×109/л; функция печени: уровень общего билирубина (ОБИЛ) ≤2×ВГН, АЛТ и АСТ≤5×ВГН; функция почек: креатинин сыворотки (Кр) ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (Кр>1,5×ВГН); функция свертывания крови: международное стандартизированное отношение (МНО) ≤1,5×ВГН; сывороточный альбумин ≥29 г/л; белок мочи <2+ (если белок мочи ≥2+, необходимо провести количественный анализ белка в моче за 24 часа, можно включить количественный анализ белка в моче за 24 часа < 1,0 г).

9. Субъекты с вирусной инфекцией гепатита В и ДНК ВГВ <2000 МЕ/мл в течение периода скрининга, желающие получать анти-ВГВ-терапию в течение всего периода исследования.
10. Добровольное согласие предоставить письменное информированное согласие, а также готовность и способность соблюдать все аспекты протокола.

Критерий исключения:

1. Фиброламеллярная-ГЦК, саркоматоидная, холангиоцеллюлярная карцинома или смешанная холангиокарцинома и ГЦК.
2. Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований за последние 5 лет, за исключением местноизлечимых видов рака (радикальная меланома, базально- или плоскоклеточный рак, рак in situ мочевого пузыря или шейки матки и т. д.).
3. Паллиативную лучевую терапию проводили при метастазах в кости в течение 2 недель до первого введения; Принимала препараты с противораковым действием (в т.ч. препараты традиционной китайской медицины) в течение 2 недель до первого приема. Токсичность, вызванная предшествующей терапией (кроме алопеции), не восстановилась до ≤ 1 степени (NCI-CTCAE v5.0).
4. Неконтролируемый перикардиальный выпот, неконтролируемый плевральный выпот или клинически очевидный умеренный перитонеальный выпот при скрининге.
5. Серьезная, невылеченная рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
6. Желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе в течение 6 мес до первоначального введения или явная тенденция к желудочно-кишечным кровотечениям (в том числе тяжелые варикозно расширенные варикозно расширенные вен пищевода и желудка с геморрагическим риском, местно-активная пептическая язва, персистирующая скрытая кровь в кале (+)).
7. Неспособность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое другое состояние, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте.
8. Наличие в настоящее время желудочно-кишечного или нежелудочно-кишечного свища ≥ степени 3 (NCI-CTCAE v5.0).
9. По данным КТ/МРТ, основной тромб карциномы воротной вены вовлекал контралатеральную ветвь воротной вены или верхнюю брыжеечную вену одновременно; тромб карциномы нижней полой вены;

10. Серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания:

    Появляется застойная сердечная недостаточность II степени или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения или плохо контролируемая аритмия в течение 12 месяцев до первого введения (интервал QTc ≥480 мс, интервал QTc рассчитан по формуле Фридериции).

    ФВ ЛЖ (фракция выброса левого желудочка) < 50%; неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥150 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст.) (среднее значение ≥3 показателей АД на основе ≥2 измерений); гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия.

11. Другая очевидная склонность к геморрагии или признаки важного нарушения свертывания крови:

    клинически значимое кровохарканье или кровоизлияние из опухоли любой причины в течение 4 недель до первого введения; тромбоз или эмболия произошли в течение 6 месяцев до первого введения (например, аневризма аорты или тромбоз периферических артерий, требующий хирургического вмешательства; неконтролируемый тромбоз глубоких вен); применение антикоагулянтной терапии с лечебной целью (кроме низкомолекулярного гепарина) в течение 2 нед до первого введения; требуется антиагрегантная терапия.

12. Среднее или большое хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первоначального введения, но диагностическая биопсия не включалась.
13. метастазирование в центральную нервную систему; При подозрении на это следует провести МРТ головного и/или спинного мозга, чтобы исключить его.
14. Для тех, кто получил живые (аттенуированные) вакцины в течение 28 дней до первого введения или которые планировали получить вакцины в течение периода исследования, вакцина против сезонного гриппа для инъекций или вакцина против COVID-19 обычно представляет собой вакцину с инактивированным вирусом и разрешена для введения. в период учебы.
15. Наличие иммунодефицита или получение длительной системной стероидной терапии в течение 7 дней до рандомизации (суточная доза >10 мг преднизолона или другого эквивалентного глюкокортикоида) или другой иммуносупрессивной терапии.

16. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, иммуномодулирующих препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение последних двух лет; За исключением:

    альтернативная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами из-за надпочечниковой или гипофизарной недостаточности); пациент с хорошо контролируемой экземой, псориазом, хроническим простым мхом или витилиго только с кожными проявлениями, отвечающий требованиям сыпи ≤10% площади поверхности тела и не требующий системной медикаментозной терапии (включая, но не ограничиваясь, гормонами, иммунодепрессантами и т. д.) .).

17. В анамнезе явное интерстициальное заболевание легких или неинфекционная пневмония, если только она не была вызвана местной лучевой терапией.
18. Активный туберкулез или получавшие противотуберкулезную терапию в течение 1 года до рандомизации.
19. Любая серьезная острая или хроническая инфекция, требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии при скрининге, за исключением вирусного гепатита.
20. Известная история инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ); Положительный результат на антитела к бледной трепонеме; Положительный результат на антитела к ВГС и положительный результат на РНК ВГС или выше верхней границы нормы.
21. Ранее перенесшие трансплантацию солидных органов.
22. Известные противопоказания или гиперчувствительность в анамнезе к любому исследуемому лекарственному средству или любому известному вспомогательному веществу.
23. Беременные или кормящие женщины, субъекты женского пола в детородном возрасте или субъекты мужского пола, партнеры которых способны к деторождению, не согласны с контрацепцией в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после последнего введения.
24. Другие участники, которые не подходят для включения, по мнению исследователя.