Датское исследование внебольничной остановки сердца (DANOHCA)

ФОН

Первоначально реанимированные пациенты с внебольничной остановкой сердца (OHCA), поступившие в больницу, часто находятся в нестабильном состоянии, что требует поддержки как кровообращения, так и респираторной поддержки. У большинства этих пациентов синдром посткардиальной остановки (PCAS) возникает сразу после реанимации из-за ишемии всего тела и реперфузионного повреждения. Он состоит из четырех элементов: 1) универсальная системная воспалительная реакция, 2) церебральная дисфункция, 3) дисфункция миокарда и 4) состояние преципитации, которое привело к остановке сердца - часто коронарной окклюзии.

У большинства пациентов с ВГОК предполагаемая сердечная причина остановки сердца. Всем этим пациентам проводят немедленную реваскуляризацию коронарных артерий, стабилизируют вазопрессорами, инотропными препаратами или механической поддержкой кровообращения, а если коматозное состояние подвергается дальнейшей седации, их подключают к аппарату искусственной вентиляции легких и проводят целевое терморегулирование (ТТМ) в течение как минимум 24 часов. Половина поступивших реанимированных пациентов с ВГОК все же умирают во время госпитализации, несмотря на все эти вмешательства. Основной причиной смерти является прекращение поддерживающей жизни терапии из-за необратимого повреждения головного мозга.

Можно достичь нескольких целей, чтобы потенциально улучшить результаты лечения пациентов с ВГОК. В начальной фазе сразу после госпитализации вмешательства, направленные на подавление системной воспалительной реакции, и усилия по обеспечению оптимального церебрального перфузионного давления кажутся интуитивно важными. Для ТТМ требуется глубокая седация, но она также может оказывать защитное действие на головной мозг. После прекращения седативного действия по окончании ТТМ у большинства пациентов отмечается некоторая степень церебральной дисфункции. Это может сделать их более склонными к развитию делирия в первые дни после пробуждения, что является независимым фактором риска у пациентов в критическом состоянии.

Таким образом, в исследовании DANOHCA будут оцениваться новые потенциальные вмешательства для каждой из этих различных целей: системное воспаление, церебральная перфузия, продолжительность седации и делирий.

ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Высокие дозы стероидов для купирования системного воспаления у реанимированных пациентов с ВГОК:

Путем рандомизации пациенты будут распределены в соотношении 1:1 либо к дексаметазону (вводимому в виде дексаметазонфосфата), либо к плацебо в течение трех дней. Как можно скорее после госпитализации 20 мг дексаметазонфосфата (Dexavit, Vital Pharma Nordic ApS, Дания) или плацебо будут введены внутривенно (в/в) в течение 15 минут, а затем 20 мг дексаметазонфосфата (или плацебо) в/в. вводят ежедневно в 06:00 (или по крайней мере через 8 часов после начальной дозы) в течение двух дней, всего 3 дозы.

Поднятие спинки при оказании помощи после остановки сердца и исходы для пациентов с ВГОК:

Путем рандомизации пациенты будут распределены таким образом, чтобы их подголовник располагался под углом 5 градусов к спинке по сравнению с прямым подъемом спинки на 35 градусов в полуфаулеровском положении (приподнятое нижнее положение вялого положения) в течение первых 72 часов или до экстубации. Приверженность назначенному слою будет проверяться каждые 8 ​​часов, а давление в манжете будет оцениваться и при необходимости корректироваться одновременно в течение периода вмешательства. Вмешательство в положение спинки может быть временно отменено лечащим врачом, если это необходимо для процедур или мобилизации, но будет возвращено в назначенное положение, если продолжится инвазивная вентиляция легких с оротрахеальной интубацией. Вмешательство будет прекращено, если пациент будет экстубирован или выполнена трахеостомия в течение 72-часового периода вмешательства.

Раннее пробуждение и экстубация у пациентов с ВГОК:

Путем рандомизации пациенты будут распределены в соотношении 1:1 для раннего пробуждения и потенциальной экстубации через ≤6 часов или позднего пробуждения и экстубации через 28-36 часов после поступления в отделение интенсивной терапии. Определение «готовности к экстубации» будет следующим: GCS≥12, RASS от 0 до -1, способность поднять руку или произвольное рукопожатие по команде, проба спонтанного дыхания и низкие настройки вентиляции (поддержка давлением ≤14, PEEP≤8 (10, если ожирение) и FiO2≤40%). Звонок для пробуждения может быть прерван для обеих групп по следующим причинам: судороги, респираторный дистресс, шок или «другая причина» с указанием. Седация перед запланированными звонками для пробуждения разрешена в группе раннего вызова для пробуждения, если это необходимо для оказания медицинской помощи, в то время как это обязательно для группы позднего вызова для пробуждения. Для обеих групп седация, необходимая для клинической помощи, будет разрешена после запланированного пробуждения.

Профилактическое применение оланзапина для предотвращения делирия у пациентов, реанимированных после ВГОК:

Путем рандомизации пациенты будут распределены в соотношении 1:1 для получения оланзапина в дозе 10 мг (Olanzapin, Accord Healthcare B.V., Нидерланды), вводимого через зонд (или перорально у бодрствующих пациентов), или соответствующего плацебо при поступлении и снова в следующие два вечера до выписки из стационара. ОИТ или максимум 3 дозы. Как можно скорее после поступления в отделение интенсивной терапии: оланзапин/плацебо вводят через зонд. После этого 10 мг оланзапина или соответствующее плацебо будут вводиться через зонд (или перорально бодрствующим пациентам) в следующие два вечера в 18:00 (минимум 12 часов между первоначальными дозами), всего 3 дозы. Из-за потенциального эффекта удлинения интервала QT и сопутствующего беспокойства по поводу аритмии пациенты будут исключены до рандомизации, если синдром удлиненного интервала QT (LQTS) был подтвержден или подозревается, и все пациенты будут контролироваться с помощью обязательной телеметрии сердечного ритма в течение 96 часов. или пока не будет отменена поддерживающая жизнь терапия. При делирии больных лечат в соответствии со стандартной терапией, чаще всего включающей дексмедетомидин, галоперидол или мидазолам.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование представляет собой рандомизированное, контролируемое, многоцентровое клиническое исследование, инициированное исследователем, с совместным включением в 4 различных вмешательства. Фармакологические вмешательства являются плацебо-контролируемыми, двойными слепыми вмешательствами и физиологическими вмешательствами раннего пробуждения и экстубации, а также вмешательствами в положении на спине являются открытыми. После успешного завершения процедур скрининга пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо активного вмешательства, либо плацебо/контрольного вмешательства для каждого вмешательства. Рандомизация будет показана при открытии запечатанной коробки (далее именуемой «испытательный набор DANOHCA»), содержащей флаконы/таблетки с исследуемым препаратом, инструкции по пробуждению и экстубации, а также положение спинки.

В исследование планируется включить 1000 пациентов из 5 центров. Приблизительно 350 пациентов имеют право на включение в пять больниц каждый год, поэтому ожидается, что включение будет завершено через 3-4 года.

Будут проведены дополнительные исследования для дальнейшего изучения эффекта вмешательств. Будет создан исследовательский биобанк. Дальнейшее совместное участие в дополнительных испытаниях должно быть разрешено руководящей группой после тщательной оценки риска взаимодействия с четырьмя вмешательствами по протоколу.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Данные будут проанализированы и представлены в виде 4 отдельных испытаний, поэтому поправки на множественное сравнение не планируются.

Если более чем одно из вмешательств не будет нейтральным, будет проведена апостериорная оценка взаимодействия, которая будет выделена в отчете о результатах. Кроме того, в качестве исследования потенциальных аспектов безопасности, связанных с возможным взаимодействием между четырьмя вмешательствами, будет сообщено о взаимодействиях, связанных со смертностью и возникновением других СНЯ.

Все анализы будут проводиться в модифицированной популяции с намерением лечить (ITT) с установленным двухуровневым уровнем значимости 0,05. Модифицированный ITT в этом отношении означает, что пациенты, включенные без соответствия критериям включения, будут исключены из анализа.

Повсюду категориальные переменные будут представлены в виде чисел (частот), в то время как непрерывные переменные будут представлены как среднее ± стандартное отклонение при нормальном распределении и как медиана (25-й процентиль-75-й процентиль) при ненормальном распределении. Первичный анализ первичной конечной точки будет включать модифицированную ITT-популяцию. Далее исследователи планируют анализ чувствительности в популяции согласно протоколу для оценки эффекта. Когорта в соответствии с протоколом будет определена как только те участники исследования, которые получили ВСЕ запланированные дозы фармакологических вмешательств, придерживались назначенного положения спины в течение ≥80% времени и имели попытку пробуждения в течение назначенные сроки.

Непрерывные конечные точки, оцениваемые в несколько моментов времени, будут проанализированы с применением линейных смешанных моделей ковариации. Основным результатом этих анализов будет взаимодействие лечения по времени в качестве маркера того, изменяется ли индивидуальная конечная точка по-разному с течением времени в группе активного вмешательства по сравнению с группой плацебо, а групповые различия будут представлены как относительные различия в %. При необходимости будет применяться логарифмическое преобразование для аппроксимации нормального распределения.

Категориальные конечные точки по назначению лечения будут проанализированы с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера, в зависимости от ситуации.

Для анализа данных о выживаемости будут оцениваться кривые Каплана-Мейера для каждой группы распределения, отображаться графически и сравниваться с помощью критерия логарифмического ранга. Дальнейшие модели пропорционального риска Кокса будут применяться для оценки различий во времени до смерти между группами лечения. Эти модели будут последовательно скорректированы с учетом взаимодействия между назначением лечения и каждой из следующих переменных: пол, возраст, время до восстановления кровообращения, уровень лактата при поступлении, первичный ритм, требующий разряда, очевидная остановка сердца, проведение сердечно-легочной реанимации свидетелем, наличие ИМпST в ЭКГ при поступлении. Далее модели, стратифицированные по причинам смерти (сердечно-сосудистая, неврологическая, полиорганная недостаточность), будут применяться в качестве генерирующих гипотез. О любых изменениях в предварительно заданном плане анализа будет сообщено.