덴마크 병원 외 심정지 연구 (DANOHCA)

배경

처음 소생되어 병원에 입원한 OHCA(Out-of-Hospital Cardiac Arrest) 환자는 종종 순환 및 호흡 지원이 모두 필요한 불안정한 상태에 있습니다. 이들 환자의 대부분은 전신 허혈 및 재관류 손상으로 인해 소생 직후 심정지 후 증후군(Post Cardiac Arrest Syndrome, PCAS)을 경험합니다. 1) 보편적인 전신 염증 반응, 2) 대뇌 기능 장애, 3) 심근 기능 장애, 4) 심정지(종종 관상 동맥 폐색)를 유발하는 침전 상태의 4가지 요소로 구성됩니다.

대부분의 OHCA 환자는 심정지의 추정 심장 원인이 있습니다. 이 환자들은 모두 즉각적인 관상동맥 재개통술에 대해 평가되고, 승압제, 수축촉진제 또는 기계적 순환 지원으로 안정화되고, 혼수 상태가 더 진정되면 인공호흡기에 연결되고 최소 24시간 동안 목표 온도 관리(TTM)가 제공됩니다. 입원한 소생된 OHCA 환자의 절반은 이러한 모든 개입에도 불구하고 여전히 입원 중에 사망합니다. 주요 사망 원인은 돌이킬 수 없는 뇌손상으로 인한 연명 요법 중단입니다.

OHCA 환자의 결과를 잠재적으로 개선하기 위해 몇 가지 목표에 접근할 수 있습니다. 입원 초기 초기에는 전신 염증 반응을 완화하기 위한 중재와 최적의 뇌관류압을 확보하기 위한 노력이 직관적으로 중요해 보인다. TTM에는 깊은 진정이 필요하지만 뇌 보호 효과도 있을 수 있습니다. TTM이 끝났을 때 진정제를 중단한 후 대부분의 환자는 어느 정도의 뇌 기능 장애가 있습니다. 이로 인해 중환자의 독립적인 위험 요소인 각성 후 며칠 동안 정신 착란이 발생하는 경향이 더 커질 수 있습니다.

따라서 DANOHCA 시험은 전신 염증, 뇌 관류, 진정 기간 및 정신 착란과 같은 각기 다른 표적에 대한 새로운 잠재적 개입을 평가할 것입니다.

개입

소생된 OHCA 환자의 전신 염증을 완화하기 위한 고용량 스테로이드:

무작위 배정을 통해 환자는 3일 동안 덱사메타손(덱사메타손인산염으로 투여) 또는 위약에 1:1로 할당됩니다. 입원 후 가능한 한 빨리 20mg의 덱사메타손인산염(Dexavit, Vital Pharma Nordic ApS, 덴마크) 또는 위약을 15분에 걸쳐 정맥 주사(i.v.)한 다음 덱사메타손인산 20mg(또는 위약)을 정맥 주사합니다. 매일 06:00(또는 초기 투여 후 최소 8시간 후)에 2일 동안 총 3회 투여.

OHCA 환자에 대한 심정지 후 치료 및 결과의 등받이 상승:

무작위 배정에 의해, 환자는 초기 72시간 동안 또는 발관될 때까지 Semi-Fowler 자세(높은 하체 림프 위치)에서 등받이의 5도 등받이 대 35도의 등받이에 머리 받침을 배치하도록 할당됩니다. 매 8시간마다 할당된 계층에 대한 순응도를 확인하고 개입 기간 동안 동시에 커프 압력을 평가하고 필요한 경우 수정합니다. 등받이 위치 개입은 절차 또는 이동에 필요한 경우 치료 의사가 일시적으로 취소할 수 있지만 구강 기관 삽관을 통한 침습적 인공호흡기 치료가 계속되면 지정된 위치로 돌아갑니다. 중재는 72시간의 중재 기간 동안 환자가 발관되거나 기관절개술이 수행되는 경우 종료됩니다.

OHCA 환자의 조기 기상 및 발관:

무작위 배정에 의해 환자는 ICU 입원 후 28-36시간 사이에 조기 기상 호출 및 ≤6시간 후 잠재적 발관 또는 늦은 기상 호출 및 발관에 1:1로 할당됩니다. "발관 준비"에 대한 정의는 다음과 같습니다: GCS≥12, RASS 0~-1, 명령에 따라 팔을 들거나 자발적인 손 흔들기 가능, 자발 호흡 시도 및 낮은 인공호흡기 설정(압력 지원≤14, PEEP≤8( 비만), FiO2≤40%). 모닝콜은 다음과 같은 이유로 두 그룹 모두 중단될 수 있습니다: 발작, 호흡 곤란, 쇼크 또는 사양이 있는 "기타 원인". 이른각성호군은 진료상 필요에 따라 예정된 모닝콜 전 진정을 허용하고, 늦은 기상호군은 필수로 한다. 두 그룹 모두 임상 치료에 필요한 진정제가 예정된 모닝콜 이후에 허용됩니다.

OHCA에서 소생된 환자의 섬망을 예방하기 위한 올란자핀의 예방적 사용:

무작위 배정을 통해 환자는 입원 시 영양 튜브(또는 깨어 있는 환자의 경우 경구 투여) 또는 일치하는 위약을 통해 투여되는 올란자핀 10mg(Olanzapin, Accord Healthcare B.V., The Netherlands)에 1:1로 할당되고, 입원 시 그리고 다음 2일 저녁 퇴원할 때까지 다시 배정됩니다. ICU 또는 최대 3회 투여. ICU에 도착한 후 가능한 한 빨리: 영양관을 통해 올란자핀/위약을 투여합니다. 그 후 10mg 올란자핀 또는 일치하는 위약을 다음 2일 저녁 18:00(초기 용량 사이에 최소 12시간 간격)에 영양관으로(또는 깨어 있는 환자의 경우 경구로) 투여하여 총 3회 투여합니다. 잠재적인 QT 연장 효과와 부정맥에 대한 우려로 인해 긴 QT 증후군(LQTS)이 확인되거나 의심되는 경우 환자는 무작위 배정 전에 제외되며 모든 환자는 96시간 동안 심장 리듬의 필수 원격 측정으로 모니터링됩니다. 또는 생명 유지 요법이 중단될 때까지. 섬망의 경우, 환자는 덱스메데토미딘, 할로페리돌 또는 미다졸람을 포함하는 가장 흔한 표준 치료에 따라 치료됩니다.

연구 설계

이 연구는 4가지 다른 개입에 공동 등록하는 조사자 개시, 무작위, 통제, 다기관 임상 시험입니다. 약리학적 중재는 위약 대조, 이중 맹검 중재 및 조기 기상 및 발관의 생리적 중재이며, 등받이 위치 중재는 오픈 라벨입니다. 스크리닝 절차를 성공적으로 완료한 후 환자는 1:1 방식으로 무작위 배정되어 각 개입에 대한 활성 개입 또는 위약/대조 개입을 받게 됩니다. 연구 약물 바이알/정제, 깨우기 및 발관 및 등받이 위치 지정에 대한 지침이 들어 있는 밀봉된 상자(이하 "DANOHCA 시험 키트"라고 함)를 열면 무작위 배정이 드러납니다.

이 실험은 5개 사이트에서 1000명의 환자를 포함하는 것을 목표로 합니다. 매년 5개 병원을 합쳐 약 350명의 환자가 편입 대상이 되므로 3-4년 후에 편입이 완료될 것으로 예상됩니다.

개입의 효과를 추가로 조사하는 하위 연구가 수행될 것입니다. 연구 바이오뱅크가 설립됩니다. 추가 시험에 대한 추가 공동 등록은 4가지 프로토콜별 개입과의 상호 작용 위험을 신중하게 평가한 후 운영 그룹에서 허용해야 합니다.

통계 분석

데이터는 4개의 개별 시험으로 분석 및 보고되므로 다중 비교를 위한 조정은 계획되지 않습니다.

하나 이상의 중재가 중립적이지 않은 경우 상호 작용에 대한 사후 평가가 수행되고 결과 보고에 강조 표시됩니다. 또한, 네 가지 개입 사이의 가능한 상호작용과 관련된 잠재적인 안전성 측면에 대한 조사로서, 사망률 및 기타 SAE 발생과 관련된 상호작용이 보고될 것이다.

모든 분석은 0.05의 2단계 유의 수준으로 설정된 수정된 ITT(intention-to-treat) 모집단에서 수행됩니다. 이와 관련하여 수정된 ITT는 포함 기준을 충족하지 않고 포함된 환자가 분석에서 제외됨을 의미합니다.

전반적으로 범주형 변수는 숫자(빈도)로 표시되는 반면 연속형 변수는 정규 분포인 경우 평균 ±SD로, 비정규 분포인 경우 중앙값(25번째 백분위수-75번째 백분위수)으로 표시됩니다. 1차 평가변수의 1차 분석에는 수정된 ITT 모집단이 포함됩니다. 또한 조사관은 효과를 평가하기 위해 프로토콜별 모집단에서 민감도 분석을 계획합니다. 프로토콜별 코호트는 약리학적 개입의 모든 예정된 용량을 받고, 지정된 등받이 자세를 80% 이상의 시간 동안 고수했으며, 시간 내에 모닝콜을 시도한 시험 참가자로만 정의됩니다. 할당된 시간 프레임.

여러 시점에서 평가되는 연속 종점은 공분산의 선형 혼합 모델을 적용하여 분석됩니다. 이러한 분석의 주요 결과는 개인 종점이 활성 중재군과 위약군에서 시간이 지남에 따라 다르게 변화하는지 여부를 나타내는 지표인 치료별 상호작용이 될 것이며, 그룹 차이는 %의 상대적인 차이로 보고될 것입니다. 대수 변환은 적절하게 근사 정규 분포에 적용됩니다.

치료 할당에 의한 범주형 종점은 카이 제곱 또는 피셔의 정확 검정에 의해 적절하게 분석됩니다.

생존 데이터 분석을 위해 각 할당 그룹에 대한 Kaplan-Meier 곡선을 추정하고 그래픽으로 표시하고 로그 순위 테스트로 비교합니다. 추가 Cox 비례 위험 모델을 적용하여 치료 그룹 간의 사망 시간의 차이를 평가할 것입니다. 이 모델은 치료 할당과 다음 각 변수 간의 상호 작용에 대해 순차적으로 조정됩니다. 성별, 연령, ROSC 시간, 입원 시 젖산 수치, 충격이 필요한 기본 리듬, 심정지 목격자, 심폐 소생술을 수행한 방관자, 수술 중 STEMI 존재 입학 심전도. 또한, 사망 원인(심혈관, 신경학적, 다기관 부전)별로 계층화된 모델이 가설 생성에 적용될 것입니다. 미리 지정된 분석 계획의 모든 변경 사항이 보고됩니다.