Dánská mimonemocniční studie srdeční zástavy (DANOHCA)

POZADÍ

Zpočátku resuscitovaní pacienti s mimonemocniční srdeční zástavou (OHCA) přijatí do nemocnice jsou často v nestabilním stavu vyžadujícím podporu oběhu i dýchání. U většiny těchto pacientů se bezprostředně po resuscitaci v důsledku celotělové ischemie a reperfuzního poškození objeví syndrom postkardiální zástavy (PCAS). Skládá se ze čtyř prvků: 1) univerzální systémová zánětlivá odpověď, 2) mozková dysfunkce, 3) myokardiální dysfunkce a 4) precipitační stav, který vedl k zástavě srdce – často koronární okluze.

Většina pacientů s OHCA má předpokládanou srdeční příčinu zástavy srdce. Všichni tito pacienti jsou vyšetřeni na okamžitou koronární revaskularizaci, jsou stabilizováni vazopresory, inotropy nebo mechanickou podporou oběhu, a pokud jsou dále sedováni v komatu, jsou připojeni k ventilátoru a je jim podáván cílený teplotní management (TTM) po dobu alespoň 24 hodin. Polovina přijatých resuscitovaných pacientů s OHCA i přes všechny tyto intervence během hospitalizace stále umírá. Hlavní příčinou smrti je vysazení život udržující terapie v důsledku nevratného poranění mozku.

Pro potenciální zlepšení výsledků u pacientů s OHCA lze přistoupit k několika cílům. Během počáteční fáze časně po přijetí do nemocnice se intervence k utlumení systémové zánětlivé odpovědi a snahy o zajištění optimálního mozkového perfuzního tlaku zdají být intuitivní. U TTM byla nutná hluboká sedace, ale může mít také ochranné účinky na mozek. Po ukončení sedace po skončení TTM má většina pacientů určitý stupeň mozkové dysfunkce. To může způsobit, že jsou náchylnější k rozvoji deliria ve dnech po probuzení, což je nezávislý rizikový faktor u kriticky nemocných pacientů.

Studie DANOHCA proto vyhodnotí nové potenciální intervence ke každému z těchto různých cílů: systémový zánět, mozková perfuze, trvání sedace a delirium.

ZÁSAHY

Vysoké dávky steroidů k ​​tlumení systémového zánětu u resuscitovaných pacientů s OHCA:

Randomizací budou pacienti rozděleni v poměru 1:1 buď k dexamethasonu (podávanému jako dexamethasonfosfát) nebo placebu po dobu tří dnů. Co nejdříve po přijetí 20 mg dexamethasonfosfátu (Dexavit, Vital Pharma Nordic ApS, Dánsko) nebo placeba bude podáno intravenózně (i.v.) po dobu 15 minut – následováno 20 mg dexamethasonfosfátu (nebo placeba) i.v. podávané denně v 06:00 (nebo alespoň 8 hodin po úvodní dávce) po dobu dvou dnů, celkem 3 dávky.

Zvedání opěradla v péči po zástavě srdce a výsledek u pacientů s OHCA:

Randomizací budou pacienti přiděleni tak, aby měli opěrku hlavy umístěnou v 5 stupních opěradla proti 35 stupním přímé elevaci opěradla v Semi-Fowlerově poloze (zvýšená poloha dolního kulhání) během počátečních 72 hodin nebo do extubace. Přilnavost k přiřazené vrstvě bude kontrolována každých 8 hodin a tlak v manžetě bude vyhodnocen a v případě potřeby korigován současně během období intervence. Intervence polohy zádové opěrky může být ošetřujícím lékařem dočasně zrušena, pokud je to nutné pro výkony nebo mobilizaci, ale vrátí se do přidělené polohy, pokud pokračuje invazivní ventilátorová léčba s orotracheální intubací. Intervence bude ukončena, pokud je pacient extubován nebo je provedena tracheostomie během doby intervence 72 hodin.

Časné probuzení a extubace u pacientů s OHCA:

Randomizací budou pacienti rozděleni v poměru 1:1 k časnému probuzení a potenciální extubaci po ≤6 hodinách nebo pozdnímu probuzení a extubaci mezi 28-36 hodinami po přijetí na JIP. Definice pro „připraveno k extubaci“ bude: GCS≥12, RASS 0 až -1, schopnost zvednout paži nebo dobrovolně potřást rukou na příkaz, zkouška spontánního dýchání a nastavení nízkého ventilátoru (tlaková podpora≤14, PEEP≤8 (10, pokud obézní) a FiO2 ≤ 40 %). Probuzení může být u obou skupin přerušeno z následujících důvodů: záchvaty, respirační tíseň, šok nebo „jiná příčina“ se specifikací. Sedace před plánovaným buzením je povolena ve skupině s časným buzením podle potřeby pro klinickou péči, zatímco pro skupinu s pozdním buzením je povinná. U obou skupin bude povolena sedace potřebná pro klinickou péči po plánovaném probuzení.

Profylaktické použití olanzapinu k prevenci deliria u pacientů resuscitovaných z OHCA:

Randomizací budou pacienti rozděleni v poměru 1:1 k olanzapinu 10 mg (Olanzapin, Accord Healthcare B.V., Nizozemsko) podávanému sondou (nebo perorálně u bdělých pacientů) nebo odpovídajícímu placebu při přijetí a znovu následující dva večery až do propuštění z nemocnice. JIP nebo maximálně 3 dávky. Co nejdříve po příjezdu na JIP: olanzapin/placebo se podává vyživovací sondou. Poté bude podáváno 10 mg olanzapinu nebo odpovídajícího placeba vyživovací sondou (nebo perorálně u bdělých pacientů) následující dva večery v 18:00 (s minimálním odstupem 12 hodin mezi úvodními dávkami), celkem ve 3 dávkách. Vzhledem k potenciálnímu efektu prodlužujícímu QT interval a doprovodné obavě z arytmie budou pacienti před randomizací vyloučeni, pokud byl potvrzen nebo suspektní syndrom dlouhého QT intervalu (LQTS), a všichni pacienti budou sledováni povinnou telemetrií srdečního rytmu po dobu 96 hodin nebo dokud nebudou ukončeny život udržující terapie. V případě deliria jsou pacienti léčeni podle standardní péče nejčastěji zahrnující dexmedetomidin, haloperidol nebo midazolam.

STUDOVAT DESIGN

Studie je randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická klinická studie iniciovaná zkoušejícím se společným zařazením do 4 různých intervencí. Farmakologické intervence jsou placebem kontrolované, dvojitě zaslepené intervence a fyziologické intervence časného probuzení a extubace, stejně jako intervence v poloze na zádech jsou otevřené. Po úspěšném dokončení screeningových procedur budou pacienti randomizováni v poměru 1:1, aby dostali buď aktivní intervenci, nebo placebo/kontrolní intervenci pro každou intervenci. Randomizace bude odhalena otevřením zapečetěné krabičky (dále označované jako "DANOHCA zkušební souprava") obsahující lahvičky/tablety se studovaným lékem, instrukce pro probuzení a extubaci a polohování opěradla.

Cílem studie je zahrnout 1000 pacientů z 5 pracovišť. Každý rok má nárok na zařazení přibližně 350 pacientů v pěti nemocnicích dohromady, a proto se očekává, že zařazení bude ukončeno po 3–4 letech.

Budou provedeny dílčí studie, které dále zkoumají účinek intervencí. Vznikne výzkumná biobanka. Další spoluzapisování do dalších studií musí povolit řídící skupina po pečlivém posouzení rizika interakce se čtyřmi intervencemi podle protokolu.

STATISTICKÉ ANALÝZY

Data budou analyzována a hlášena jako 4 jednotlivé studie, proto není plánována žádná úprava pro vícenásobné srovnání.

Pokud by více než jedna z intervencí nebyla neutrálních, bude provedeno post hoc hodnocení interakce a zvýrazněno ve zprávě o výsledcích. V rámci zkoumání potenciálních bezpečnostních aspektů souvisejících s možnými interakcemi mezi čtyřmi intervencemi budou také uvedeny interakce související s úmrtností a výskytem dalších SAE'.

Všechny analýzy budou prováděny v modifikované populaci s úmyslem léčit (ITT) s nastavenou dvouúrovňovou hladinou významnosti 0,05. Modifikovaná ITT v tomto ohledu znamená, že pacienti zařazení bez splnění kritérií pro zařazení budou z analýz vyloučeni.

V průběhu budou kategorické proměnné prezentovány jako čísla (frekvence), zatímco spojité proměnné budou prezentovány jako průměr ±SD, pokud jsou normálně rozděleny, a jako medián (25. percentil-75. percentil), pokud nejsou normálně rozděleny. Primární analýza primárního cíle bude zahrnovat modifikovanou populaci ITT. Dále vyšetřovatelé plánují analýzu citlivosti v populaci podle protokolu, aby vyhodnotili účinek. Kohorta podle protokolu bude definována jako pouze ti účastníci studie, kteří dostali VŠECHNY plánované dávky farmakologických intervencí, dodrželi přidělenou polohu opěradla po ≥ 80 % času a během kterých se pokusili o probuzení. přidělené časové rámce.

Kontinuální koncové body hodnocené ve více časových bodech budou analyzovány aplikací lineárních smíšených modelů kovariance. Hlavním výsledkem těchto analýz bude interakce v závislosti na čase jako marker toho, zda se individuální cílový ukazatel mění v průběhu času odlišně v aktivní intervenci oproti skupině s placebem, a skupinové rozdíly budou uváděny jako relativní rozdíly v %. Logaritmická transformace bude použita pro aproximaci normálního rozdělení podle potřeby.

Kategorické koncové body podle alokace léčby budou analyzovány Chí-kvadrát nebo Fisherovým exaktním testem, podle potřeby.

Pro analýzu dat přežití budou odhadnuty Kaplan-Meierovy křivky pro každou alokační skupinu, graficky zobrazeny a porovnány log-rank testem. K posouzení rozdílů v době do smrti mezi léčebnými skupinami budou použity další Coxovy modely proporcionálního rizika. Tyto modely budou postupně upraveny pro interakci mezi alokací léčby a každou z následujících proměnných: pohlaví, věk, doba do ROSC, hladina laktátu při přijetí, primární rytmus podléhající výboji, srdeční zástava svědka, přihlížející osoba provedla kardiopulmonální resuscitaci, přítomnost STEMI v vstupní EKG. Dále budou jako generování hypotéz použity modely stratifikované podle příčin smrti (kardiovaskulární, neurologické, multiorgánové selhání). Jakékoli změny oproti předem specifikovanému plánu analýzy budou hlášeny.