Den danska studien om hjärtstopp utanför sjukhuset (DANOHCA)

BAKGRUND

Initialt återupplivade patienter med hjärtstillestånd utanför sjukhuset (OHCA) som är inlagda på sjukhus är ofta i ett instabilt tillstånd som kräver både cirkulations- och andningsstöd. De flesta av dessa patienter upplever Post Cardiac Arrest Syndrome (PCAS) omedelbart efter återupplivning på grund av en helkroppsischemi och reperfusionsskada. Den består av fyra element: 1) en universell systemisk inflammatorisk respons, 2) cerebral dysfunktion, 3) myokard dysfunktion och 4) nederbördstillståndet som ledde till hjärtstoppet - ofta en kranskärlsocklusion.

Majoriteten av OHCA-patienter har en förmodad hjärtorsak till sitt hjärtstopp. Dessa patienter utvärderas alla för omedelbar koronar revaskularisering, stabiliseras med vasopressorer, inotroper eller mekaniskt cirkulationsstöd, och om komatös ytterligare sederas, kopplas de till en ventilator och ges målinriktad temperaturhantering (TTM) i minst 24 timmar. Hälften av de intagna återupplivade OHCA-patienterna dör fortfarande under sjukhusvistelsen trots alla dessa ingrepp. Den främsta dödsorsaken är avbrytande av livsuppehållande terapi på grund av irreversibel hjärnskada.

Flera mål kan nås för att potentiellt förbättra resultatet för OHCA-patienter. Under den inledande fasen tidigt efter sjukhusinläggning verkar interventioner för att dämpa det systemiska inflammatoriska svaret och ansträngningar för att säkerställa optimalt cerebralt perfusionstryck intuitivt viktiga. Djup sedering har krävts för TTM men kan också ha hjärnskyddande effekter. Efter avslutad sedering när TTM är över har de flesta patienter någon grad av cerebral dysfunktion. Detta kan göra dem mer benägna att utveckla delirium dagarna efter uppvaknandet, vilket är en oberoende riskfaktor hos kritiskt sjuka patienter.

DANOHCA-studien kommer därför att utvärdera nya potentiella interventioner för vart och ett av dessa olika mål: systemisk inflammation, cerebral perfusion, sederingstid och delirium.

INTERVENTIONER

Höga doser steroider för att dämpa systemisk inflammation hos återupplivade OHCA-patienter:

Genom randomisering kommer patienterna att tilldelas 1:1 till antingen dexametason (administrerat som dexametasonfosfat) eller placebo under tre dagar. Så snart som möjligt efter intagningen ges 20 mg dexametasonfosfat (Dexavit, Vital Pharma Nordic ApS, Danmark) eller placebo intravenöst (i.v.) under 15 minuter - följt av 20 mg dexametasonfosfat (eller placebo) i.v. administreras dagligen kl 0600 (eller minst 8 timmar efter initial dos) i två dagar, totalt 3 doser.

Ryggstödshöjning vid vård efter hjärtstopp och resultat för OHCA-patienter:

Genom randomisering kommer patienterna att tilldelas sitt nackstöd placerat vid 5 graders ryggstöd kontra 35 grader rakt höjd av ryggstödet i Semi-Fowlers position (förhöjt lägre haltande läge) under de första 72 timmarna eller tills de extuberas. Vidhäftningen till det tilldelade stratumet kommer att kontrolleras var 8:e timme och manschetttrycket kommer att bedömas och korrigeras vid behov samtidigt under interventionsperioden. Ryggstödspositionsinterventionen kan tillfälligt avbrytas av den behandlande läkaren om det behövs för procedurer eller mobilisering, men kommer att återgå till den tilldelade positionen om invasiv ventilatorbehandling med orotrakeal intubation fortsätter. Interventionen avbryts om patienten extuberas, eller trakeostomi utförs, under interventionsperioden på 72 timmar.

Tidig uppvaknande och extubation hos OHCA-patienter:

Genom randomisering kommer patienterna att tilldelas 1:1 till tidig väckning och potentiell extubation efter ≤6 timmar eller sen väckningssamtal och extubation mellan 28-36 timmar efter inläggning på ICU. Definition för "redo för extubation" kommer att vara: GCS≥12, RASS 0 till -1, kan höja armen eller frivilligt skaka hand på kommando, spontanandningsförsök och låga ventilatorinställningar (tryckstöd≤14, PEEP≤8 (10 om fetma), och FiO2≤40 %). Ett väckningssamtal kan för båda grupperna avbrytas av följande skäl: anfall, andnöd, chock eller "annan orsak" med specifikation. Sedering före de schemalagda väckningssamtalen är tillåten i den tidiga väckningsgruppen efter behov för klinisk vård, medan det är obligatoriskt för gruppen för sena väckningssamtal. För båda grupperna kommer sedering vid behov för klinisk vård att tillåtas efter det planerade väckningssamtal.

Profylaktisk användning av olanzapin för att förhindra delirium hos patienter som återupplivats från OHCA:

Genom randomisering kommer patienterna att tilldelas 1:1 till olanzapin 10 mg (Olanzapin, Accord Healthcare B.V., Nederländerna) administrerat genom sond (eller oralt hos vakna patienter) eller matchande placebo vid intagningen och igen de följande två kvällarna fram till utskrivning från kl. ICU eller max 3 doser. Så snart som möjligt efter ankomsten till ICU: olanzapin/placebo ges via sond. Därefter kommer 10 mg olanzapin eller motsvarande placebo ges genom sond (eller oralt till vakna patienter) de följande två kvällarna kl. 18.00 (med minst 12 timmar mellan de initiala doserna) för totalt 3 doser. På grund av den potentiella QT-förlängande effekten och åtföljande oro för arytmi, kommer patienter att uteslutas före randomisering om långt QT-syndrom (LQTS) har bekräftats eller misstänkts, och alla patienter kommer att övervakas med obligatorisk telemetri av hjärtrytmen i 96 timmar eller tills livsuppehållande terapier dras tillbaka. Vid delirium behandlas patienterna enligt standardvård oftast inklusive dexmedetomidin, haloperidol eller midazolam.

STUDERA DESIGN

Studien är en utredare initierad, randomiserad, kontrollerad, multicenter klinisk prövning med samtidig registrering i 4 olika interventioner. De farmakologiska interventionerna är placebokontrollerade, dubbelblinda interventioner och fysiologiska interventioner av tidig väckning och extubation, samt ryggstödspositionsinterventionerna är öppna. Efter framgångsrikt slutförande av screeningprocedurer kommer patienter att randomiseras i ett 1:1-sätt för att få antingen den aktiva interventionen eller placebo/kontrollinterventionen för varje intervention. Randomiseringen kommer att avslöjas genom att öppna en förseglad låda (kallad "DANOHCA trial kit" nedan) som innehåller studieläkemedelsflaskorna/tabletterna, instruktioner för väckning och extubering och placering av ryggstödet.

Försöket syftar till att inkludera 1000 patienter från 5 platser. Cirka 350 patienter är berättigade till inkludering vid de fem sjukhusen tillsammans varje år, och därför förväntas inklusionen vara avslutad efter 3-4 år.

Delstudier som ytterligare undersöker effekten av interventionerna kommer att utföras. En forskningsbiobank kommer att upprättas. Ytterligare samregistrering i ytterligare prövningar måste tillåtas av styrgruppen efter noggrann bedömning av risken för interaktion med de fyra insatserna per protokoll.

STATISTISKA ANALYSER

Data kommer att analyseras och rapporteras som 4 individuella försök, därför är ingen justering för multipel jämförelse planerad.

Om mer än en av insatserna är icke-neutrala kommer en post hoc-utvärdering av interaktion att göras och markeras i resultatrapporteringen. Som en undersökning av potentiella säkerhetsaspekter relaterade till möjliga interaktioner mellan de fyra interventionerna kommer också interaktioner relaterade till dödlighet och förekomst av andra SAE' att rapporteras.

Alla analyser kommer att utföras i den modifierade intention-to-treat (ITT) populationen med en inställd tvånivåsignifikansnivå på 0,05. Modifierad ITT i detta avseende innebär att patienter som ingår utan att uppfylla inklusionskriterierna kommer att exkluderas från analyserna.

Genomgående kommer kategoriska variabler att presenteras som tal (frekvenser), medan kontinuerliga variabler kommer att presenteras som medelvärde ±SD om normalfördelade, och som median (25:e percentilen-75:e percentilen) om de inte är normalfördelade. Den primära analysen av primär endpoint kommer att inkludera den modifierade ITT-populationen. Vidare planerar utredarna en känslighetsanalys i populationen per protokoll för att bedöma effekten. Kohorten per protokoll kommer att definieras som endast de försöksdeltagare som har fått ALLA schemalagda doser av de farmakologiska interventionerna, har hållit sig till den tilldelade ryggstödspositionen i ≥80 % av tiden och har fått ett väckningsförsök inom de tilldelade tidsramarna.

Kontinuerliga endpoints som utvärderas vid flera tidpunkter kommer att analyseras genom tillämpning av linjära blandade modeller av kovarians. Huvudresultatet av dessa analyser kommer att vara interaktionen mellan behandling och tid som en markör för huruvida det individuella effektmåttet förändras annorlunda över tiden i den aktiva interventionen jämfört med placeboarmen, och gruppskillnader kommer att rapporteras som relativa skillnader i %. Logaritmisk transformation kommer att tillämpas för att approximera normalfördelningen när så är lämpligt.

Kategoriska endpoints genom behandlingsallokering kommer att analyseras av Chi-Squared eller Fishers exakta test, beroende på vad som är lämpligt.

För analys av överlevnadsdata kommer Kaplan-Meier-kurvor för varje allokeringsgrupp att uppskattas, visas grafiskt och jämföras med log-rank-testet. Ytterligare Cox proportional hazard-modeller kommer att användas för att bedöma skillnader i tid till dödsfall mellan behandlingsgrupper. Dessa modeller kommer sekventiellt att justeras för interaktionen mellan behandlingsallokering och var och en av följande variabler: kön, ålder, tid till ROSC, laktatnivå vid inläggning, stötbar primär rytm, bevittnat hjärtstopp, åskådare utförd hjärt-lungräddning, förekomst av STEMI i intagnings-EKG. Vidare kommer modeller stratifierade efter dödsorsak (kardiovaskulär, neurologisk, multiorgansvikt) att användas som hypotesgenererande. Eventuella ändringar från den fördefinierade analysplanen kommer att rapporteras.