A dán kórházon kívüli szívmegállás tanulmány (DANOHCA)

HÁTTÉR

A kezdetben újraélesztett Kórházon kívüli szívmegállásban (OHCA) kórházba kerülő betegek gyakran instabil állapotban vannak, ezért mind a keringés, mind a légzés támogatása szükséges. Ezeknek a betegeknek a többsége azonnali újraélesztés után a szívmegállás utáni szindrómát (PCAS) tapasztalja egy egész testet érintő ischaemia és reperfúziós sérülés következtében. Négy elemből áll: 1) univerzális szisztémás gyulladásos válasz, 2) agyi diszfunkció, 3) szívizom diszfunkció, és 4) a szívmegálláshoz - gyakran koszorúér elzáródáshoz - vezető precipitációs állapot.

Az OHCA-betegek többségének szívmegállásának feltételezett szíve van. Ezeket a betegeket azonnali koszorúér-revaszkularizációra értékelik, vazopresszorokkal, inotrópokkal vagy mechanikus keringéstámogatással stabilizálják, és ha kómában vannak, tovább szedálják, lélegeztetőgéphez kapcsolják, és célzott hőmérséklet-szabályozást (TTM) kapnak legalább 24 órán keresztül. Az újraélesztett OHCA betegek fele mindezen beavatkozások ellenére is meghal a kórházi kezelés alatt. A halálozás fő oka az életfenntartó terápia megvonása visszafordíthatatlan agysérülés miatt.

Számos célt lehet megközelíteni az OHCA betegek kimenetelének potenciális javítása érdekében. A korai kórházi felvételt követő kezdeti szakaszban a szisztémás gyulladásos válasz csillapítására irányuló beavatkozások és az optimális agyi perfúziós nyomás biztosítására irányuló erőfeszítések intuitívnak tűnnek. Mély szedációra volt szükség a TTM-hez, de agyvédő hatása is lehet. A szedáció abbahagyása után, amikor a TTM véget ért, a legtöbb betegnél bizonyos fokú agyi diszfunkció van. Ez hajlamosabbá teheti őket a delírium kialakulására az ébredés utáni napokban, ami független kockázati tényező a kritikus állapotú betegeknél.

A DANOHCA vizsgálat ezért értékeli az új lehetséges beavatkozásokat e különböző célpontok mindegyikére: szisztémás gyulladás, agyi perfúzió, szedáció időtartama és delírium.

BEAVATKOZÁSOK

Nagy dózisú szteroidok a szisztémás gyulladás csillapítására újraélesztett OHCA betegeknél:

Randomizálással a betegeket 1:1 arányban dexametazonra (dexametazon-foszfát formájában) vagy placebóra osztják három napig. A felvétel után a lehető leghamarabb 20 mg dexametazon-foszfátot (Dexavit, Vital Pharma Nordic ApS, Dánia) vagy placebót kell beadni intravénásan (iv.) 15 percen keresztül, majd 20 mg dexametazon-foszfátot (vagy placebót) i.v. naponta 06:00-kor (vagy legalább 8 órával a kezdő adag után) két napon keresztül, összesen 3 adagban.

A háttámla megemelése a szívmegállás utáni ellátásban és az OHCA betegek kimenetele:

Véletlenszerű besorolás útján a betegek fejtámlájukat 5 fokos háttámla szögben kell elhelyezni, szemben a háttámla 35 fokos egyenes megemelésével Semi-Fowler pozícióban (emelt alsó sántítás) a kezdeti 72 órában vagy az extubálásig. A kijelölt réteghez való tapadást 8 óránként ellenőrizzük, és a mandzsettanyomást a beavatkozási időszak alatt egyidejűleg értékeljük és szükség esetén korrigáljuk. A háttámla helyzetbe történő beavatkozást a kezelőorvos ideiglenesen megszakíthatja, ha az eljárásokhoz vagy mobilizáláshoz szükséges, de visszatér a kijelölt pozícióba, ha az orotracheális intubációval végzett invazív lélegeztetőgépes kezelést folytatják. A beavatkozás megszakad, ha a beteget a 72 órás beavatkozási idő alatt extubálják, vagy tracheostomiát végeznek.

Korai ébredés és extubáció OHCA betegeknél:

Randomizálással a betegeket 1:1 arányban osztják be a korai ébresztéshez és a potenciális extubációhoz ≤6 óra elteltével vagy a késői ébresztéshez és az extubációhoz 28-36 órával az intenzív osztályra való felvétel után. Az "extubálásra kész" definíció a következő: GCS≥12, RASS 0-tól -1-ig, képes felemelni a kart vagy akaratlagos kézfogást parancsra, spontán légzési próba és alacsony lélegeztető-beállítások (nyomástámogatás≤14, PEEP≤8 (10 ha elhízott) és FiO2≤40%). Az ébresztőhívás mindkét csoport esetében megszakítható a következő okok miatt: görcsrohamok, légzési elégtelenség, sokk vagy „egyéb ok” a specifikációval. Az ütemezett ébresztőhívások előtti szedáció a korai ébresztő csoportban a klinikai ellátáshoz szükséges, míg a késői ébresztő csoportban kötelező. Mindkét csoport esetében a klinikai ellátáshoz szükséges szedáció megengedett a tervezett ébresztés után.

Az olanzapin profilaktikus alkalmazása a delírium megelőzésére az OHCA-ból újraélesztett betegeknél:

Véletlenszerű besorolás útján a betegek 1:1 arányban kapnak 10 mg olanzapint (Olanzapin, Accord Healthcare B.V., Hollandia), amelyet etetőszondán keresztül (vagy ébren lévő betegeknél szájon át) vagy megfelelő placebóval kell beadni a felvételkor, majd a következő két estén a kibocsátásig. ICU vagy maximum 3 adag. Az intenzív osztályra érkezés után a lehető leghamarabb: az olanzapint/placebót etetőszondán keresztül kell beadni. Ezt követően 10 mg olanzapint vagy megfelelő placebót kell beadni etetőszondán keresztül (vagy ébren lévő betegeknek szájon át) a következő két este 18:00-kor (a kezdeti adagok között legalább 12 óra telik el), összesen 3 adagban. A lehetséges QT-megnyújtó hatás és az ezzel járó aritmia miatti aggodalom miatt a betegeket a randomizálás előtt kizárják, ha a Long QT szindróma (LQTS) igazolódik vagy gyanúja merül fel, és minden beteget kötelező szívritmus-telemetriával figyelnek 96 órán keresztül. vagy amíg az életfenntartó terápiákat visszavonják. Delírium esetén a betegeket a szokásos ellátás szerint kezelik, leggyakrabban dexmedetomidinnel, haloperidollal vagy midazolámmal.

DIZÁJNT TANULNI

A vizsgálat egy kutató által kezdeményezett, randomizált, kontrollált, többközpontú klinikai vizsgálat, amelyben 4 különböző beavatkozási lehetőség is szerepel. A farmakológiai beavatkozások placebo-kontrollos, kettős vak beavatkozások és korai ébredés és extubáció fiziológiai beavatkozásai, valamint a háttámla helyzetű beavatkozások nyílt elnevezésűek. A szűrési eljárások sikeres befejezése után a betegeket 1:1 arányban véletlenszerűen besorolják, hogy mindegyik beavatkozáshoz aktív beavatkozást vagy placebo/kontroll beavatkozást kapjanak. A véletlenszerű besorolást egy lezárt doboz (a továbbiakban "DANOHCA vizsgálati készlet" néven hivatkozva) kinyitásával derítik ki, amely tartalmazza a vizsgálati gyógyszeres fiolákat/tablettákat, az ébresztéshez és extubáláshoz, valamint a háttámla elhelyezéséhez szükséges utasításokat.

A vizsgálat célja 1000 beteg bevonása 5 helyszínről. Az öt kórházban összesen évente megközelítőleg 350 beteg jogosult a felvételre, így várhatóan 3-4 év múlva zárul le.

A beavatkozások hatását tovább vizsgáló résztanulmányok készülnek. Kutatási biobankot hoznak létre. Az irányítócsoportnak engedélyeznie kell a további kísérletekbe való további beiratkozást a négy protokollonkénti beavatkozással való interakció kockázatának alapos felmérése után.

STATISZTIKAI ELEMZÉSEK

Az adatokat 4 egyedi kísérletként elemezzük és jelentjük, ezért nem terveznek korrekciót a többszörös összehasonlításhoz.

Ha a beavatkozások közül egynél több nem semleges, az interakció utólagos értékelésére kerül sor, és kiemelésre kerül az eredményekről szóló jelentésben. A négy beavatkozás közötti lehetséges kölcsönhatásokkal kapcsolatos lehetséges biztonsági szempontok vizsgálataként a mortalitással és más SAE előfordulásával kapcsolatos kölcsönhatásokat is jelenteni fogják.

Minden elemzést a módosított kezelési szándékú (ITT) populációban végeznek el, kétszintű, 0,05-ös szignifikanciaszinttel. Az e tekintetben módosított ITT azt jelenti, hogy a felvételi kritériumokat nem teljesítő betegeket kizárják az elemzésekből.

A kategorikus változók mindvégig számokként (gyakoriságokként) jelennek meg, míg a folytonos változók átlag ±SD-ként jelennek meg, ha normális eloszlásúak, és mediánként (25. percentilis-75. percentilis), ha nem normális eloszlásúak. Az elsődleges végpont elsődleges elemzése magában foglalja a módosított ITT-populációt. Ezenkívül a vizsgálók érzékenységi elemzést terveznek a protokollonkénti populációban a hatás értékelésére. A protokollonkénti kohorsz csak azokat a kísérleti résztvevőket jelenti, akik megkapták a farmakológiai beavatkozás ÖSSZES tervezett adagját, az idő ≥80%-ában betartották a hozzárendelt háttámla pozíciót, és ébresztőt kíséreltek meg ezen belül. a hozzárendelt időkeretek.

A több időpontban értékelt folyamatos végpontokat lineáris vegyes kovarianciamodellek alkalmazásával elemezzük. Ezeknek az elemzéseknek a fő eredménye a kezelésenkénti kölcsönhatás lesz, mint annak markere, hogy az egyéni végpont idővel eltérően változik-e az aktív beavatkozás és a placebo karon, és a csoportok közötti különbségeket relatív különbségként jelentik %-ban. A logaritmikus transzformációt alkalmazzuk a normális eloszlás közelítésére.

A kezelés elosztása szerinti kategorikus végpontokat a Khi-négyzet vagy a Fisher-féle egzakt teszt elemzi, ha szükséges.

A túlélési adatok elemzéséhez az egyes allokációs csoportokhoz tartozó Kaplan-Meier görbéket megbecsülik, grafikusan megjelenítik, és a log-rank teszttel összehasonlítják. További Cox-arányos kockázati modelleket fognak alkalmazni a kezelési csoportok közötti halálozási idő különbségeinek felmérésére. Ezeket a modelleket szekvenciálisan hozzáigazítják a kezelés elosztása és a következő változók mindegyike közötti kölcsönhatáshoz: nem, életkor, ROSC-ig eltelt idő, laktátszint a felvételkor, sokkolható elsődleges ritmus, szívleállás, szemlélő által végzett kardiopulmonális újraélesztés, STEMI jelenléte a felvételi EKG. Ezen túlmenően a halálok (kardiovaszkuláris, neurológiai, többszervi elégtelenség) szerint rétegzett modellek hipotézisgenerálásra kerülnek. Az előre meghatározott elemzési tervben bekövetkezett változásokat jelenteni kell.