Профилактика РТПХ посттрансплантационным циклофосфамидом, абатацептом, ведолизумабом и руксолитинибом у детей и молодых людей с гемобластозами

Режим кондиционирования:

Треосульфан 42 г/м2/курс в дни -5, -4, -3 или общее облучение тела 12 Грей/курс в дни -8, -7, -6 Этопозид 60 мг/кг в дни -6, -5 . или Тиотепа 10 мг/кг -6,-5 Флударабин 150 мг/м2/курс в дни -6, -5, -4, -3, -2

Профилактика РТПХ:

Циклофосфамид 80 мг/кг/курс в дни +3, +4 Абатацепт 10 мг/кг/сут в дни +5, +14, +28, +60, +90 Ведолизумаб 10 мг/кг/сут, макс. 300 мг в дни 0, +14, +28, +60

Руксолитиниб 10 мг/м2 перорально, с -3 дня по +90 день (после ТГСК), внутрь, 2 раза в день.

Критерии отбора доноров

В случае обнаружения двух и более подходящих доноров выбор делается в пользу:

• Соответствие CMV
• Пол донора и реципиента
• медицинская и психологическая пригодность и желание донора
• Совместимость по группе крови

Продолжительность терапии

• 120 дней (для пациентов с высоким риском рецидива: положительный результат минимальной остаточной болезни до ТГСК, отсутствие ремиссии после ТГСК, пациенты с диагнозом ювенильный миеломоноцитарный лейкоз)
• 180 дней (для остальных) Время наблюдения
• наблюдение в течение 3 лет после ТГСК

Критерии преждевременного прекращения исследования

1. Вероятность развития острой РТПХ II-IV выше 40%, из них III-IV - выше 15%.
2. Вероятность 100-дневной смертности, связанной с трансплантацией, превышает 20%. Дата оценки цели Промежуточный анализ через 1 год с начала. Окончательный анализ планируется провести через 100 дней после включения последнего пациента.

Мониторинг и управление данными

1. План первичного осмотра больного

После подписания информированного согласия и регистрации пациент проходит обследование в соответствии со стандартным планом предтрансплантационного обследования и дополнительные обследования, включающие:

• Подтверждение статуса ремиссии, определение МОБ, химеризма по протоколу 1. Мониторинг донорского химеризма у больных острым лейкозом Точка Дни Линии

  1 +30 дней общий, CD34

• Лишь при подозрении на рецидив заболевания см можно направить на исследование химеризма:

  • Общий

  • Химеризм в отсортированной фракции МОБ 2. Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) у пациентов с ОЛЛ +30, +100 дней после ТГСК - для всех пациентов: МОБ (иммунофенотипирование), Цитогенетика (при ее наличии)

    + 60, +180 дней после ТГСК - для пациентов с МОБ + или рефрактерным к ТГСК: МОБ (иммунофенотипирование), Цитогенетика (при ее наличии) 3. Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) у пациентов с ОМЛ

    +100 дней после ТГСК - для всех пациентов: МОФ (иммунофенотипирование), Цитогенетика (при ее наличии)

    +30, +180 дней после ТГСК - для пациентов с МОБ + или рефрактерным к ТГСК: МОБ (иммунофенотипирование), Цитогенетика (при ее наличии)

    4. Биобанкинг (КМ, кровь)

В этом протоколе, помимо рутинного посттрансплантационного мониторинга, проводятся следующие исследования:

• Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови: В-клетки: CD19.

Т-клетки:

CD3/4/8/ TCR/gd CD3/4/8/45RA/CCR7 (CD197) CD3/4/31/45RA CD4/25/127

НК-отсек:

CD3/CD56

Репертуар ТКР:

Кратность анализа: +30, +60, +100, +180, +360 день. Объем крови для анализа – 5 мл в пробирке с ЭДТА.

• Исследование патоген-специфической иммунореконституции - метод ELISPOT для оценки продукции гамма-интерферона мононуклеарами периферической крови после инкубации с микробными антигенами. Основные изучаемые антигены (CMV pp65, EBV, Аденовирус (АдвГексон), вирус ВК). Кратность анализа реципиентов: +30, +60, +100, +180, +360. Объем крови для анализа на +30 день - 10 мл, в последующем - 5 мл в пробирку с ЭДТА.
• Вирусологический мониторинг методом ПЦР еженедельно:

Кровь: ЦМВ, ВЭБ, АДВ методом ПЦР Председатель: МОНИТОРИНГ АДВ методом ПЦР проводится в срок до 100 дней после КГСК. Исключение составляют пациенты с виремией или получающие иммуносупрессивную терапию на 100-й день.

при подозрении на висцеральное поражение: спинномозговая жидкость/бал/кал/моча/биопсия/другой материал

• Кратность биобанкинга: + 30, +60, +100, +180, +360 Использованная кровь в пробирке с ЭДТА 2. Мониторинг токсичности:
• Диагностика и терапия острой РТПХ. Клиническую диагностику и стадирование острой РТПХ проводят в соответствии со стандартными критериями (Приложение № 3).

При появлении изолированной сыпи обязательна биопсия кожи. При появлении клиники острой РТПХ с поражением верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, энтероколит) назначают гастроскопию с биопсией слизистой оболочки желудка и колоноскопию с напольной биопсией.

Материал биопсии также следует отправить на вирусологическое исследование. Перед началом терапии проводится консультация с руководителем протокола/назначенным экспертом.

• Критерии назначения системной иммуносупрессивной терапии: Острая РТПХ I стадии - терапия не проводится. Острая РТПХ II-IV стадии - метилпреднизолон 1-2 мг/кг/сут IV. Срок оценки ответа на терапию первой линии: 72 часа, 7 дней, 14 дней от начала терапии.

• Критерии назначения терапии второй линии: прогрессирование проявлений О.РТПГ через 72 часа или отсутствие улучшения через 7 дней или неполное разрешение клинико-лабораторных проявлений через 14 дней.

• Диагностика и терапия хронической РТПХ: Диагностика и стадирование хронической РТПХ проводятся в соответствии с критериями НИЗ (Приложение № 4). В связи с тем, что развитие хронической РТПХ является одним из основных параметров оценки исследования, диагностику и стадирование хронической РТПХ проводят проспективно, ежемесячно со дня +100, с использованием структурированного обследования согласно приложению № 2.

Терапия хронической РТПХ проводится в соответствии со стандартом, принятым в клинике.