Vorbeugung von GVHD mit Cyclophosphamid, Abatacept, Vedolizumab und Ruxolitinib nach der Transplantation bei Kindern und jungen Erwachsenen mit Hämoblastose

Konditionierungskur:

Treosulfan 42 g/m2/Kurs an den Tagen -5, -4, -3 oder Ganzkörperbestrahlung 12 Gray/Kurs an den Tagen -8, -7, -6 Etoposid 60 mg/kg an den Tagen -6, -5 . oder Thiotepa 10 mg/kg -6,-5 Fludarabin 150 mg/m2/Kurs an den Tagen -6, -5, -4, -3, -2

Prävention von GVHD:

Cyclophosphamid 80 mg/kg/Kurs an den Tagen +3, +4 Abatacept 10 mg/kg/Tag an den Tagen +5, +14, +28, +60, +90 Vedolizumab 10 mg/kg/Tag, max. 300 mg an den Tagen 0, +14, +28, +60

Ruxolitinib 10 mg/m2 per os, vom Tag -3 bis zum Tag +90 (nach HSCT), oral, zweimal täglich.

Kriterien für die Spenderauswahl

Bei Nachweis von zwei oder mehr geeigneten Spendern wird die Wahl zugunsten von:

• CMV-Konformität
• Geschlecht von Spender und Empfänger
• medizinische und psychologische Eignung und Wunsch des Spenders
• Kompatibilität nach Blutgruppe

Dauer der Therapie

• 120 Tage (für Patienten mit hohem Rezidivrisiko: positive minimale Resterkrankung vor HSCT, Nicht-Remissionsstatus nach HSCT, Patienten mit diagnostizierter juveniler myelomonozytischer Leukämie)
• 180 Tage (im Übrigen) Beobachtungszeit
• Follow-up während 3 Jahren nach HSCT

Kriterien für einen vorzeitigen Abbruch der Studie

1. Die Wahrscheinlichkeit, eine akute GvHD II-IV zu entwickeln, liegt über 40 %, davon III-IV - über 15 %
2. Die Wahrscheinlichkeit einer 100-Tage-Transplantationsmortalität liegt bei mehr als 20 %. Zielbewertungstermin Zwischenanalyse nach 1 Jahr ab Beginn. Die endgültige Analyse soll 100 Tage nach Einschluss des letzten Patienten erfolgen.

Datenüberwachung und -verwaltung

1. Plan der Erstuntersuchung des Patienten

Nach der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und der Registrierung wird der Patient einer Untersuchung gemäß dem Standardplan der Untersuchung vor der Transplantation und zusätzlichen Untersuchungen unterzogen, darunter:

• Bestätigung des Remissionsstatus, Bestimmung von MRD, Chimärismus gemäß Protokoll 1. Überwachung des Spenderchimärismus bei Patienten mit akuter Leukämie Point Days Lines

  1 +30 Tage allgemein, CD34

• Nur bei Verdacht auf einen Rückfall der Krankheit kann cm zur Untersuchung des Chimärismus geschickt werden:

  • Allgemein

  • Chimärismus in der sortierten MRD-Fraktion 2. Überwachung der minimalen Resterkrankung (MRD) bei Patienten mit ALL +30, +100 Tage nach HSCT – für alle Patienten: MRD (Immunphänotypisierung), Zytogenetik (falls vorhanden)

    + 60, + 180 Tage nach HSCT – für Patienten mit MRD + oder refraktär vor HSCT: MRD (Immunphänotypisierung), Zytogenetik (falls vorhanden) 3. Überwachung der minimalen Resterkrankung (MRD) bei Patienten mit AML

    +100 Tage nach HSCT – für alle Patienten: MRD (Immunphänotypisierung), Zytogenetik (sofern vorhanden)

    + 30, +180 Tage nach HSCT – für Patienten mit MRD + oder refraktär vor HSCT: MRD (Immunphänotypisierung), Zytogenetik (falls vorhanden)

    4. Biobanking (KM, Blut)

In diesem Protokoll werden zusätzlich zur routinemäßigen Überwachung nach der Transplantation die folgenden Studien durchgeführt:

• Untersuchung der Subpopulationszusammensetzung peripherer Blutlymphozyten: B-Zellen: CD19

T-Zellen:

CD3/4/8/ TCR/gd CD3/4/8/45RA/CCR7 (CD197) CD3/4/31/45RA CD4/25/127

NK-Fach:

CD3/CD56

TCR-Repertoire:

Analysemultiplizität: +30, +60, +100, +180, +360 Tage Die zu analysierende Blutmenge beträgt 5 ml in einem Reagenzglas mit EDTA.

• Erregerspezifische Immunrekonstitutionsforschung – ELISPOT-Methode zur Bewertung der Produktion von Gamma-Interferon durch mononukleäre periphere Blutkörperchen nach Inkubation mit mikrobiellen Antigenen. Die wichtigsten untersuchten Antigene sind (CMV pp65, EBV, Adenovirus (AdvHexon), BK-Virus). Analysevielfalt der Empfänger: +30, +60, +100, +180, +360. Die zu analysierende Blutmenge beträgt an +30 Tagen 10 ml, anschließend - 5 ml im Reagenzglas mit EDTA.
• Virologische Überwachung durch PCR wöchentlich:

Blut: CMV, EBV, ADV mittels PCR-Methode Vorsitz: ADV Die ÜBERWACHUNG mittels PCR erfolgt bis zu 100 Tage nach der CGSC. Eine Ausnahme bilden Patienten mit Virämie oder Patienten, die am 100. Tag eine immunsuppressive Therapie erhalten.

bei Verdacht auf viszerale Läsion: Liquor / Bal / Stuhl / Urin / Biopsie / anderes Material

• Biobanking Multiplizität: + 30, +60, +100, +180, +360 Blut im Reagenzglas mit EDTA, gebraucht 2. Toxizitätsüberwachung:
• Diagnose und Therapie der akuten GVHD Die klinische Diagnose und Stadieneinteilung der akuten GVHD erfolgt nach Standardkriterien (Anhang Nr. 3).

Wenn ein isolierter Ausschlag auftritt, ist eine Hautbiopsie obligatorisch. Wenn eine Klinik für akute GVHD mit Schäden am oberen und unteren Gastrointestinaltrakt (Übelkeit, Erbrechen, Enterokolitis) auftritt, wird eine Gastroskopie mit einer Biopsie der Magenschleimhaut und eine Koloskopie mit einer Bodenbiopsie erneut durchgeführt.

Das Biopsiematerial sollte auch zur virologischen Untersuchung geschickt werden. Vor Therapiebeginn findet ein Beratungsgespräch mit dem Protokollleiter bzw. beauftragten Experten statt.

• Kriterien für die Verschreibung einer systemischen immunsuppressiven Therapie: Akutes GVHD-Stadium I – Therapie wird nicht durchgeführt. Akutes GVHF-Stadium II-IV – Methylprednisolon 1–2 mg/kg/Tag IV. Zeitraum zur Beurteilung des Ansprechens auf die Erstlinientherapie: 72 Stunden, 7 Tage, 14 Tage ab Therapiebeginn.

• Kriterien für die Verschreibung einer Zweitlinientherapie: Fortschreiten der Manifestationen von O.RTPH nach 72 Stunden oder keine Besserung nach 7 Tagen oder unvollständige Auflösung der klinischen und Labormanifestationen nach 14 Tagen

• Diagnose und Therapie der chronischen GVHD: Diagnose und Stadieneinteilung der chronischen GVHD werden gemäß den NIH-Kriterien (Anhang Nr. 4) durchgeführt. Aufgrund der Tatsache, dass die Entwicklung einer chronischen GVHD einer der Hauptparameter für die Auswertung der Studie ist, werden die Diagnose und das Stadieneinteilung der chronischen GVHD prospektiv, monatlich ab dem Tag +100, anhand einer strukturierten Untersuchung gemäß Anhang Nr. durchgeführt . 2.

Die Therapie der chronischen GVHD erfolgt nach dem in der Klinik angenommenen Standard