Prevenzione della GVHD con ciclofosfamide post-trapianto, Abatacept, Vedolizumab e Ruxolitinib nei bambini e nei giovani adulti affetti da emoblastosi

Regime di condizionamento:

Treosulfan 42 g/m2/corso nei giorni -5, -4, -3 o irradiazione corporea totale 12 Gray/corso nei giorni -8, -7, -6 Etoposide 60 mg/kg nei giorni -6, -5 . oppure Thiotepa 10 mg/kg -6,-5 Fludarabina 150 mg/m2/corso nei giorni -6, -5, -4, -3, -2

Prevenzione della GVHD:

Ciclofosfamide 80 mg/kg/corso nei giorni +3, +4 Abatacept 10 mg/kg/giorno nei giorni +5, +14, +28, +60, +90 Vedolizumab 10 mg/kg/giorno, max. 300 mg nei giorni 0, +14, +28, +60

Ruxolitinib 10 mg/m2 per os, dal giorno -3 al giorno +90 (dopo HSCT), per via orale, due volte al giorno.

Criteri di selezione dei donatori

In caso di individuazione di due o più donatori idonei, la scelta viene effettuata a favore di:

• Conformità CMV
• Sesso del donatore e del ricevente
• idoneità medica e psicologica e desiderio del donatore
• Compatibilità per gruppo sanguigno

Durata della terapia

• 120 giorni (per i pazienti ad alto rischio di recidiva: malattia residua minima positiva prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche, stato di non remissione dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche, pazienti con diagnosi di leucemia mielomonocitica giovanile)
• 180 giorni (per il resto) Tempo di osservazione
• follow-up durante 3 anni dopo il trapianto

Criteri per l'interruzione prematura dello studio

1. La probabilità di sviluppare GVHD acuta II-IV è superiore al 40%, di cui III-IV superiore al 15%
2. La probabilità di mortalità associata al trapianto a 100 giorni è superiore al 20%. Obiettivo Valutazione Data Analisi intermedia dopo 1 anno dall'inizio. L'analisi finale è prevista per 100 giorni dopo l'inclusione dell'ultimo paziente.

Monitoraggio e gestione dei dati

1. Piano di esame iniziale del paziente

Dopo aver firmato il consenso informato e la registrazione, il paziente viene sottoposto a un esame secondo il piano standard di esame pre-trapianto e esami aggiuntivi, tra cui:

• Conferma dello stato di remissione, determinazione della MRD, chimerismo secondo il protocollo 1. Monitoraggio del chimerismo del donatore in pazienti con leucemia acuta Point Days Lines

  1 +30 giorni generale, CD34

• Solo se si sospetta una recidiva della malattia, i cm possono essere inviati per studiare il chimerismo:

  • Generale

  • Chimerismo nella frazione MRD selezionata 2. Monitoraggio della malattia minima residua (MRD) in pazienti con LLA +30, +100 giorni dopo il trapianto - per tutti i pazienti: MRD (immunofenotipizzazione), citogenetica (se presente)

    + 60, +180 giorni dopo il trapianto di cellule staminali emopoietiche - per pazienti con MRD + o refrattari prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche: MRD (immunofenotipizzazione), citogenetica (se presente) 3. Monitoraggio della malattia minima residua (MRD) in pazienti con leucemia mieloide acuta

    +100 giorni dopo il trapianto - per tutti i pazienti: MRD (immunofenotipizzazione), citogenetica (se presente)

    + 30, +180 giorni dopo il trapianto - per pazienti con MRD + o refrattari prima del trapianto: MRD (immunofenotipizzazione), citogenetica (se presente)

    4. Biobanche (KM, sangue)

In questo protocollo, oltre al monitoraggio post-trapianto di routine, vengono effettuati i seguenti studi:

• Studio della composizione della sottopopolazione di linfociti del sangue periferico: cellule B: CD19

Cellule T:

CD3/4/8/TCR/gd CD3/4/8/45RA/CCR7 (CD197) CD3/4/31/45RA CD4/25/127

Scomparto NK:

CD3/CD56

Repertorio TCR:

Molteplicità di analisi: +30, +60, +100, +180, +360 giorni La quantità di sangue per l'analisi è di 5 ml in una provetta con EDTA.

• Ricerca sull'immunoricostituzione patogeno-specifica - Metodo ELISPOT per la valutazione della produzione di interferone gamma da parte dei mononucleari del sangue periferico dopo incubazione con antigeni microbici. I principali antigeni studiati sono (CMV pp65, EBV, Adenovirus (AdvHexon), virus BK) Molteplicità di analisi dei riceventi: +30, +60, +100, +180, +360. La quantità di sangue per l'analisi per +30 giorni è di 10 ml, successivamente - 5 ml in una provetta con EDTA.
• Monitoraggio virologico mediante PCR settimanale:

Sangue: CMV, EBV, ADV mediante metodo PCR Presidente: ADV IL MONITORAGGIO mediante PCR viene effettuato fino a 100 giorni dopo CGSC. L'eccezione riguarda i pazienti con viremia o che ricevono una terapia immunosoppressiva il giorno 100.

in caso di sospetta lesione viscerale: liquido cerebrospinale/palla/feci/urina/biopsia/altro materiale

• Biobanche Molteplicità: + 30, +60, +100, +180, +360 Sangue in provetta con EDTA, utilizzato 2. Monitoraggio della tossicità:
• Diagnosi e terapia della GVHD acuta La diagnosi clinica e la stadiazione della GVHD acuta vengono effettuate secondo criteri standard (Appendice n. 3).

Quando appare un'eruzione cutanea isolata, è obbligatoria una biopsia cutanea. Quando si manifesta una clinica di GVHD acuta con danno al tratto gastrointestinale superiore e inferiore (nausea, vomito, enterocolite), viene ripetuta la gastroscopia con biopsia della mucosa gastrica e colonscopia con biopsia del pavimento.

Il materiale bioptico dovrà essere inviato anche per l'esame virologico. Prima di iniziare la terapia si svolge un consulto con il responsabile del protocollo/esperto nominato.

• Criteri per la prescrizione della terapia immunosoppressiva sistemica: GVHD acuto stadio I - terapia non effettuata GVHF acuto stadio II-IV - metilprednisolone 1-2 mg/kg/die IV Il periodo per valutare la risposta alla terapia di prima linea: 72 ore, 7 giorni, 14 giorni dall'inizio della terapia.

• Criteri per la prescrizione della terapia di seconda linea: progressione delle manifestazioni di O.RTPH dopo 72 ore o nessun miglioramento dopo 7 giorni o risoluzione incompleta delle manifestazioni cliniche e di laboratorio dopo 14 giorni

• Diagnosi e terapia della GVHD cronica: la diagnosi e la stadiazione della GVHD cronica vengono eseguite secondo i criteri THE NIH (Appendice n. 4). Dato che lo sviluppo della GVHD cronica è uno dei parametri principali per la valutazione dello studio, la diagnosi e la stadiazione della GVHD cronica vengono eseguite in modo prospettico, mensilmente a partire dal giorno +100, utilizzando un esame strutturato secondo l'Appendice n. 2.

La terapia della GVHD cronica viene effettuata secondo lo standard adottato in clinica