Effekter av fenoximetylpenicillin, amoxicillin och amoxicillin-klavulansyra på tarmmikrobiotan (EPAAC)

Bakgrund: Bakgrunden till detta projekt är att olika antibiotika har olika effekter på tarmmikrobiotan, vilket har kliniska implikationer. För att undersöka den relativa sidoskadan under behandling med olika antibiotika behövs en randomiserad studie. Upprepad provtagning under en 1-årsperiod krävs för att fånga långvarig störning och tiden till en återställd mikrobiota. För att enkelt undersöka antibiotikaeffekterna är friska frivilliga idealiska för studien, eftersom deras mikrobiota med största sannolikhet är normal vid inkluderingen. De har också en låg risk att stöta på andra faktorer vid uppföljningen som kommer att påverka sammansättningen av tarmbakterierna.

Syfte: Syftet med studien är att fastställa: (1) sammansättning av tarmmikrobiota och prevalens av resistenta bakterier och resistensgener före och upp till 1 år efter antibiotikabehandling, och (2) skillnader i mikrobiotan efter behandling med antibiotika; fenoximetylpenicillin, amoxicillin respektive amoxicillin-klavulansyra jämfört med ingen behandling.

Metod: Studien är genomförd inom infektionsmedicinska avdelningen vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. Totalt 120 friska frivilliga kommer att rekryteras till studien. De randomiseras till 5 dagars behandling med fenoximetylpenicillin, amoxicillin eller amoxicillin-klavulansyra, eller till ingen antibiotikabehandling. Försökspersoner lämnar fekala prover vid åtta olika tidpunkter; i början av studien (före behandling), omedelbart, en vecka och 1, 3, 6, 12 och 24 månader efter avslutad behandling. Sammanlagt kommer försökspersonerna att ge 8 fekala prover under studiens gång. Totalt kommer 960 fekala prover att samlas in och analyseras.

Varje försöksperson kommer att lämna in två fekala prover vid varje tidpunkt. Det ena provet kommer att frysas i DNA-sköld och levereras till Scilifelab för analys av tarmmikrobiotan och metagenomisk sekvensering för att detektera antibiotikaresistenta gener. Det andra avföringsprovet kommer att levereras till Mikrobiologiavdelningen för analys med fenotypiska metoder (kulturomik) för att detektera resistenta gener och resistenta bakterier.

Statistik: Sammanställningen av data och statistik kommer i första hand att vara beskrivande. Vi kommer att analysera tarmmikrobiotan och förekomsten av resistensgener hos försökspersonerna före och omedelbart efter antibiotikabehandling, och sedan övervaka sammansättningen (diversiteten) av tarmmikrobiotan, resistenta bakterier och resistensgener 1 vecka, 1, 3, 6, 12 och 24 månader efter avslutad behandling. Mångfald kommer att analyseras med hjälp av metagenomics (hagelgevär) och används som variabel för att jämföra graden av kollateral skada på tarmmikrobiotan med olika antibiotika, och för att jämföra tarmmikrobiotan före och efter antibiotikabehandling hos samma individ. Mångfalden av tarmmikrobiotan i fekalt prov 1 kommer att utgöra baslinjen. Riktade statistiska beräkningar av skillnader mellan behandlingsgrupper och kön vad gäller tarmmikrobiota, resistens och biverkningar kommer att utföras beroende på utfall som inte kan förutsägas i förväg.

Endpoints och resultat: Den primära endpointen är mångfalden och sammansättningen av den intestinala mikrobiotan, prevalensen av multiresistenta gramnegativa bakterier i screeningkulturer och prevalensen av antibiotikaresistensgener i feces före och upp till 2 år efter antibiotikabehandling.

Resultaten kan användas som underlag för att rikta valet av antibiotika vid lunginfektioner (lunginflammation) mot de antibiotika som har minst risk att störa tarmmikrobiotan och leda till resistens.