Copanlisib med Rituximab-Bendamustine hos patienter med återfallande-refraktärt diffust stort B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad diagnos av DLBCL (de-novo DLBCL eller DLBCL transformerad av indolent lymfom) inklusive:

   • DLBCL, NOS inklusive GCB-typ, ABC-typ;
   • T-cellsrikt stort B-cellslymfom;
   • Epstein-Barr-virus-positiv DLBCL, NOS;
   • Höggradigt B-cellslymfom med MYC- och BCL2- och/eller BCL6-omarrangemang (dubbel- eller trippel-hit lymfom);
   • Höggradigt B-cellslymfom NOS;
   • Intravaskulärt B-cellslymfom;
   • Extranodal DLBCL;
   • DLBCL samexisterar med antingen follikulärt lymfom av någon grad eller marginalzonslymfom;
   • FL årskurs 3b. Patienterna måste vara CD20-positiva. Ny biopsi vid återfallstidpunkten rekommenderas, men inte obligatoriskt.

2. Patienterna måste ha återfall (återfall efter fullständigt svar eller visat progression efter partiellt svar) eller refraktär efter minst ≥ 1 (men < 4) tidigare behandlingslinjer, inklusive rituximab-baserad immunokemoterapi.

   En tidigare regim definieras som något av följande: minst 2 månaders behandling med enstaka medel; minst 2 på varandra följande cykler av polykemoterapi; autolog transplantation; radioimmunterapi.

3. Patienter får inte vara berättigade till högdoskemoterapi (HDC) och autolog stamcellstransplantation (ASCT) eller återfall efter det.
4. Patienter får inte vara berättigade till CAR T-cellsbehandling eller återfall efter det.
5. Patienter måste ha minst en tvådimensionellt mätbar lesion (som inte har bestrålats tidigare) enligt 2014 års Lugano-kriterier.
6. Manlig eller kvinnlig patient ≥ 18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2 om det inte är relaterat till lymfomsjukdom.
8. Ann Arbor stadium II-IV sjukdom.
9. Förväntad livslängd på minst 3 månader.
10. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män måste gå med på att använda effektiva preventivmedel när de är sexuellt aktiva. Detta gäller för tidsperioden mellan undertecknandet av formuläret för informerat samtycke och 6 månader efter senaste administrering av bendamustin eller copanlisib eller 12 månader efter sista rituximabdos. En kvinna anses vara fertil, d.v.s. fertil, efter menarche och tills den blir postmenopausal, såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar men är inte begränsade till hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Ett postmenopausalt tillstånd definieras som ingen mens under sammanhängande 12 månader utan en alternativ medicinsk orsak. En hög nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i det postmenopausala området kan användas för att bekräfta ett postmenopausalt tillstånd hos kvinnor som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Utredaren eller en utsedd associerad ombeds att ge patienten råd om hur man uppnår en mycket effektiv preventivmetod (felfrekvens på mindre än 1%) t.ex. intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrisättande system (IUS), bilateral tubal ocklusion, vasektomiserad partner och sexuell abstinens. Manliga patienter måste använda kondom om inte den kvinnliga partnern är permanent steril.

11. Tillräcklig lever-, njur- och benmärgsfunktion, utvärderad av baslinjelaboratorievärden som utvärderades inom 7 dagar innan studiebehandling påbörjas; bedömt av följande (ULN= övre normalitetsnivå):

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN för patienter med Gilbert-Meulengrachts syndrom, patienter med kolestas på grund av kompressiva adenopatier i leverhilum eller dokumenterad leverinblandning av lymfom).
    • Alanintransaminas (ALT eller GPT) och aspartataminotransferas (AST eller GOT) < 2,5 x ULN (< 5x ULN för patienter med dokumenterad leverpåverkan eller med gallvägsobstruktion på grund av lymfom).
    • Lipas ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 30mL/min/1,73 m2 enligt den förkortade formeln Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Om den inte är på mål, kan denna utvärdering upprepas en gång efter minst 24 timmar, antingen enligt MDRD:s förkortade formel eller genom 24-timmars provtagning. Om det senare resultatet ligger inom acceptabelt intervall kan det användas för att uppfylla inklusionskriterierna istället.
    • International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 och partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN. PTT kan användas istället för INR om PTT ≤ 1,5 x ULN.
    • Trombocytantal ≥ 75 000/mm3. För patienter med lymfomatös benmärgsinfiltration (lokal bedömning) eller splenomegali, trombocytantal ≥ 50 000/mm3. Trombocyttransfusion bör inte ges mindre än 7 dagar före provtagningen.
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 000/mm3 (såvida inte neutropeni relaterad till lymfomatös benmärgsinfiltration).
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL (såvida inte anemi relaterad till aktivt lymfom).
12. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion ≥ 45 %.
13. Förmåga att förstå och vilja att underteckna skriftligt informerat samtycke. Undertecknat informerat samtycke måste erhållas före varje studiespecifik procedur.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande kriterier vid tidpunkten för screening kommer att exkluderas.

• Tidigare uppdrag till behandling under denna studie. Patienter som permanent dras tillbaka från studiedeltagandet kommer inte att tillåtas att återgå till studien.
• Tidigare (inom 28 dagar eller mindre än 5 halveringstider av läkemedlet innan studiebehandlingen påbörjas) eller samtidigt deltagande i en annan klinisk studie med prövningsläkemedel.

Uteslutna medicinska tillstånd:

1. Primärt mediastinalt B-cellslymfom (PMBCL)
2. DLBCL med samtidig HHV8-positivitet eller kronisk inflammation
3. ALK-positiv DLBCL
4. Känd lymfomatös involvering av det centrala nervsystemet
5. Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2
6. Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna).
7. Hjärtinfarkt mindre än 6 månader före start av testläkemedlet
8. Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling
9. HbA1c> 8,5 %
10. Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas. Patienter med venösa trombotiska händelser relaterade till lymfom vaskulär infiltration eller kompressionssjukdom är berättigade utan tecken på lungemboli
11. Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
12. Aktiva, kliniskt allvarliga infektioner > CTCAE grad 2
13. Historik av eller aktuell autoimmun sjukdom
14. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Alla patienter måste screenas för HIV upp till 28 dagar innan studieläkemedlet börjar med ett blodprov för HIV enligt lokala bestämmelser.
15. DLBCL med samtidig primitiv eller sekundär immunbrist
16. Hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV). Alla patienter måste screenas för HBV och HCV upp till 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas med hjälp av den rutinmässiga laboratoriepanelen för hepatitvirus. Patienter som är positiva för HBsAg exkluderas. Patienter som är positiva för HBcAb kommer att vara berättigade om de är negativa för HBV-DNA, dessa patienter bör få profylaktisk antiviral behandling. Patienter som är positiva för anti-HCV-antikroppar kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-RNA
17. CMV PCR positiv vid baslinjen

18. Tidigare eller samtidig historia av andra maligniteter än DLBCL inom 5 år före studiebehandling förutom kurativt behandlade:

    • Livmoderhalscancer in situ
    • Icke-melanom hudcancer
    • Ytlig blåscancer (Ta [icke-invasiv tumör], Tis [karcinom in situ] och T1 [tumör invaderar lamina propria])
    • Lokaliserad prostatacancer
19. Patienter med krampanfall som kräver medicin
20. Patienter med tecken på eller historia av blödande diates. Varje blödning eller blödningshändelse ≥ CTCAE Grad 3 inom 4 veckor före start av studiemedicinering
21. Proteinuri av ≥ CTCAE Grad 3 bedömd genom en 24-timmars proteinkvantifiering eller uppskattad av urinprotein: kreatininförhållande > 3,5 på ett slumpmässigt urinprov
22. Historik eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion (enligt utredarens bedömning)
23. Samtidig diagnos av feokromocytom
24. Gravida eller ammande patienter. Kvinnor i fertil ålder ska genomgå ett serumgraviditetstest max 7 dagar innan behandlingsstart och ett negativt resultat ska dokumenteras innan behandling påbörjas.

Patienter som uppfyller något av följande kriterier vid tidpunkten för screening kommer att exkluderas.

• Tidigare uppdrag till behandling under denna studie. Patienter som permanent dras tillbaka från studiedeltagandet kommer inte att tillåtas att återgå till studien.
• Tidigare (inom 28 dagar eller mindre än 5 halveringstider av läkemedlet innan studiebehandlingen påbörjas) eller samtidigt deltagande i en annan klinisk studie med prövningsläkemedel.

Uteslutna medicinska tillstånd:

1. Primärt mediastinalt B-cellslymfom (PMBCL)
2. DLBCL med samtidig HHV8-positivitet eller kronisk inflammation
3. ALK-positiv DLBCL
4. Känd lymfomatös involvering av det centrala nervsystemet
5. Kongestiv hjärtsvikt > New York Heart Association (NYHA) klass 2
6. Instabil angina (anginasymtom i vila), nyuppkommen angina (börjat inom de senaste 3 månaderna).
7. Hjärtinfarkt mindre än 6 månader före start av testläkemedlet
8. Okontrollerad arteriell hypertoni trots optimal medicinsk behandling
9. HbA1c> 8,5 %
10. Arteriella eller venösa trombotiska eller emboliska händelser såsom cerebrovaskulär olycka (inklusive övergående ischemiska attacker), djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader innan studiemedicinering påbörjas. Patienter med venösa trombotiska händelser relaterade till lymfom vaskulär infiltration eller kompressionssjukdom är berättigade utan tecken på lungemboli
11. Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
12. Aktiva, kliniskt allvarliga infektioner > CTCAE grad 2
13. Historik av eller aktuell autoimmun sjukdom
14. Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Alla patienter måste screenas för HIV upp till 28 dagar innan studieläkemedlet börjar med ett blodprov för HIV enligt lokala bestämmelser.
15. DLBCL med samtidig primitiv eller sekundär immunbrist
16. Hepatit B (HBV) eller hepatit C (HCV). Alla patienter måste screenas för HBV och HCV upp till 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas med hjälp av den rutinmässiga laboratoriepanelen för hepatitvirus. Patienter som är positiva för HBsAg exkluderas. Patienter som är positiva för HBcAb kommer att vara berättigade om de är negativa för HBV-DNA, dessa patienter bör få profylaktisk antiviral behandling. Patienter som är positiva för anti-HCV-antikroppar kommer att vara berättigade om de är negativa för HCV-RNA
17. CMV PCR positiv vid baslinjen

18. Tidigare eller samtidig historia av andra maligniteter än DLBCL inom 5 år före studiebehandling förutom kurativt behandlade:

    • Livmoderhalscancer in situ
    • Icke-melanom hudcancer
    • Ytlig blåscancer (Ta [icke-invasiv tumör], Tis [karcinom in situ] och T1 [tumör invaderar lamina propria])
    • Lokaliserad prostatacancer
19. Patienter med krampanfall som kräver medicin
20. Patienter med tecken på eller historia av blödande diates. Varje blödning eller blödningshändelse ≥ CTCAE Grad 3 inom 4 veckor före start av studiemedicinering
21. Proteinuri av ≥ CTCAE Grad 3 bedömd genom en 24-timmars proteinkvantifiering eller uppskattad av urinprotein: kreatininförhållande > 3,5 på ett slumpmässigt urinprov
22. Historik eller samtidig tillstånd av interstitiell lungsjukdom av någon svårighetsgrad och/eller allvarligt nedsatt lungfunktion (enligt utredarens bedömning)
23. Samtidig diagnos av feokromocytom
24. Gravida eller ammande patienter. Kvinnor i fertil ålder ska genomgå ett serumgraviditetstest max 7 dagar innan behandlingsstart och ett negativt resultat ska dokumenteras innan behandling påbörjas.
25. Olöst toxicitet högre än CTCAE Grad 1 tillskriven någon tidigare terapi/procedur, exklusive alopeci
26. Känd överkänslighet mot något av testläkemedlen, testläkemedelsklasserna eller hjälpämnena i formuleringen
27. Missbruk av droger, medicinska, psykologiska eller sociala tillstånd som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärdering av studieresultaten
28. Alla sjukdomar eller medicinska tillstånd som är instabila eller kan äventyra patienternas säkerhet och deras följsamhet i studien, t.ex. okontrollerad diabetes, okontrollerad dyslipidemi, etc.)

Exkluderade tidigare terapier och mediciner:

• Tidigare behandling med copanlisib.
• Tidigare exponering för idelalisib eller andra PI3K-hämmare, mindre än 28 dagar före behandlingsstart, såvida inte tecken på progression sedan senaste behandling
• Tidigare behandling med bendamustin: försökspersoner som behandlats med bendamustin minst 24 månader innan, med ett svar på > ett år på en behandling som innehåller bendamustin, kommer att vara berättigade
• Pågående immunsuppressiv terapi.
• Strålbehandling eller immuno-/kemoterapi mindre än 2-4 veckor före behandlingsstart (kortikosteroider är tillåtna) och användning av myeloida tillväxtfaktorer inom 14 dagar före behandling
• blodplättstransfusion mindre än 7 dagar före behandlingsstart
• Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dos högre än 15 mg prednison eller motsvarande är inte tillåten. Tidigare behandling med kortikosteroider måste avbrytas eller reduceras till den tillåtna dosen 7 dagar innan screening-PET eller PET/CT och/eller CT/MRI utförs, beroende på vilket som utförs först, och igen före den första studieläkemedlets administrering. Om en patient är på kronisk kortikosteroidbehandling, bör kortikosteroider deeskaleras till den maximalt tillåtna dosen efter att patienten har skrivit under IC. Patienter kan använda topikala eller inhalerade kortikosteroider. En förfas med kortikosteroider tillåts för att kontrollera sjukdomen vid systemiska symtom och/eller kompressionssjukdom med maximalt prednison 100 mg (eller motsvarande) dagligen i högst 15 dagar före behandlingsstart.
• Autolog transplantation mindre än 2 månader innan behandlingsstart. Tidigare autolog stamcell utförd mer än 2 månader innan behandlingsstart är tillåten.
• Historik av att ha fått en allogen benmärgs- eller organtransplantation.
• Större kirurgiska ingrepp eller betydande traumatisk skada (enligt utredarens bedömning) inom 28 dagar före behandlingsstart eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar.
• Antiarytmisk behandling (betablockerare eller digoxin är tillåtna).
• Användning av CYP3A4-hämmare och inducerare. Copanlisib metaboliseras huvudsakligen av CYP3A4. Därför är samtidig användning av starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir och saquinavir), och starka inducerare av CYP3A4 (t. tillåtet från dag -28 i cykel 1 tills återhämtning vid slutet av behandlingen.