Copanlisib med Rituximab-Bendamustine hos patienter med recidiverende-refraktært diffust stort B-cellet lymfom

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet diagnose af DLBCL (de-novo DLBCL eller DLBCL transformeret af indolent lymfom), herunder:

   • DLBCL, NOS inklusive GCB type, ABC type;
   • T-celle-rigt stort B-celle lymfom;
   • Epstein-Barr-virus-positiv DLBCL, NOS;
   • Højgradigt B-celle-lymfom med MYC- og BCL2- og/eller BCL6-omlejringer (dobbelt- eller triple-hit lymfom);
   • Højkvalitets B-celle lymfom NOS;
   • Intravaskulært B-celle lymfom;
   • Ekstranodal DLBCL;
   • DLBCL sameksisterende med enten follikulært lymfom af enhver grad eller marginal-zone lymfom;
   • FL klasse 3b. Patienter skal være CD20-positive. Ny biopsi på tilbagefaldstidspunktet anbefales, men ikke obligatorisk.

2. Patienterne skal have recidiverende (tilbagefald efter fuldstændig respons eller fremvist progression efter delvis respons) eller refraktære efter mindst ≥ 1 (men < 4) tidligere behandlingslinjer, inklusive rituximab-baseret immunkemoterapi.

   Et tidligere regime er defineret som et af følgende: mindst 2 måneders behandling med enkeltstof; mindst 2 på hinanden følgende cyklusser af polykemoterapi; autolog transplantation; radioimmunterapi.

3. Patienter må ikke være berettiget til højdosis kemoterapi (HDC) og autolog stamcelletransplantation (ASCT) eller recidiv efter dette.
4. Patienter må ikke være berettiget til CAR T-cellebehandling eller recidiv efter dette.
5. Patienter skal have mindst én todimensionelt målbar læsion (som ikke tidligere er blevet bestrålet) i henhold til 2014 Lugano-kriterierne.
6. Mandlig eller kvindelig patient ≥ 18 år.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2, hvis den ikke er relateret til lymfomsygdom.
8. Ann Arbor stadium II-IV sygdom.
9. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal acceptere at bruge effektiv prævention, når de er seksuelt aktive. Dette gælder for tidsrummet mellem underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring og 6 måneder efter sidste administration af bendamustin eller copanlisib eller 12 måneder efter sidste rituximab-dosis. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter, men er ikke begrænset til, hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i sammenhængende 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormon (FSH) niveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Investigatoren eller en udpeget associeret anmodes om at rådgive patienten om, hvordan man opnår en højeffektiv præventionsmetode (fejlrate på mindre end 1%), f.eks. intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner og seksuel afholdenhed. Brug af kondomer af mandlige patienter er påkrævet, medmindre den kvindelige partner er permanent steril.

11. Tilstrækkelig lever-, nyre- og knoglemarvsfunktion vurderet ved baseline laboratorieværdier vurderet inden for 7 dage før start af undersøgelsesbehandling; som vurderet ved følgende (ULN= øvre normalitetsniveau):

    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN for patienter med Gilbert-Meulengracht syndrom, patienter med kolestase på grund af kompressive adenopatier i hepatisk hilum eller dokumenteret leverpåvirkning af lymfom).
    • Alanintransaminase (ALT eller GPT) og aspartataminotransferase (AST eller GOT) < 2,5 x ULN (< 5x ULN for patienter med dokumenteret leverpåvirkning eller med galdevejsobstruktion på grund af lymfom).
    • Lipase ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 30mL/min/1,73 m2 i henhold til den forkortede formel for Modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD). Hvis den ikke er i mål, kan denne evaluering gentages én gang efter mindst 24 timer enten i henhold til MDRDs forkortede formel eller ved 24-timers prøveudtagning. Hvis sidstnævnte resultat er inden for et acceptabelt interval, kan det bruges til at opfylde inklusionskriterierne i stedet.
    • International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 og partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 x ULN. PTT kan bruges i stedet for INR, hvis PTT ≤ 1,5 x ULN.
    • Blodpladeantal ≥ 75.000/mm3. For patienter med lymfomatøs knoglemarvsinfiltration (lokal vurdering) eller splenomegali, blodpladetal ≥ 50.000/mm3. Blodpladetransfusion bør ikke gives mindre end 7 dage før eksamensopsamlingen.
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm3 (medmindre neutropeni relateret til lymfomatøs knoglemarvsinfiltration).
    • Hæmoglobin (Hb) ≥ 8 g/dL (medmindre anæmi relateret til aktivt lymfom).
12. Venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 45 %.
13. Evne til at forstå og villighed til at underskrive skriftligt informeret samtykke. Underskrevet informeret samtykke skal indhentes før enhver undersøgelsesspecifik procedure.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et eller flere af følgende kriterier på screeningstidspunktet, vil blive udelukket.

• Tidligere opgave til behandling under denne undersøgelse. Patienter, der permanent er trukket tilbage fra undersøgelsesdeltagelsen, vil ikke få lov til at genindtræde i undersøgelsen.
• Tidligere (inden for 28 dage eller mindre end 5 halveringstider af lægemidlet før start af studiebehandling) eller samtidig deltagelse i et andet klinisk studie med forsøgslægemidler.

Udelukkede medicinske tilstande:

1. Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL)
2. DLBCL med samtidig HHV8-positivitet eller kronisk inflammation
3. ALK positiv DLBCL
4. Kendt lymfomatøs involvering af centralnervesystemet
5. Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
6. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder).
7. Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af testmedicin
8. Ukontrolleret arteriel hypertension trods optimal medicinsk behandling
9. HbA1c> 8,5 %
10. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiemedicin. Patienter med venøse trombotiske hændelser relateret til lymfom vaskulær infiltration eller kompressionssygdom er berettigede uden tegn på lungeemboli
11. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
12. Aktive, klinisk alvorlige infektioner > CTCAE Grade 2
13. Anamnese med eller nuværende autoimmun sygdom
14. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Alle patienter skal screenes for HIV op til 28 dage før studiets lægemiddelstart ved at bruge en blodprøve for HIV i henhold til lokale regler.
15. DLBCL med samtidig primitiv eller sekundær immundefekt
16. Hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter positive for HBsAg er udelukket. Patienter, der er positive for HBcAb, vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-DNA, disse patienter bør modtage profylaktisk antiviral behandling. Patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-RNA
17. CMV PCR positiv ved baseline

18. Tidligere eller samtidig anamnese med andre maligniteter end DLBCL inden for 5 år forud for undersøgelsesbehandling, bortset fra kurativt behandlede:

    • Cervikal carcinom in situ
    • Ikke-melanom hudkræft
    • Overfladisk blærekræft (Ta [ikke-invasiv tumor], Tis [carcinoma in situ] og T1 [tumor invaderer lamina propria])
    • Lokaliseret prostatacancer
19. Patienter med krampeanfald, der kræver medicin
20. Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE Grade 3 inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin
21. Proteinuri af ≥ CTCAE Grad 3 som vurderet ved en 24-timers proteinkvantificering eller estimeret ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfældig urinprøve
22. Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion (som vurderet af investigator)
23. Samtidig diagnosticering af fæokromocytom
24. Gravide eller ammende patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have foretaget en serumgraviditetstest maksimalt 7 dage før behandlingsstart, og et negativt resultat skal dokumenteres inden behandlingsstart.

Patienter, der opfylder et eller flere af følgende kriterier på screeningstidspunktet, vil blive udelukket.

• Tidligere opgave til behandling under denne undersøgelse. Patienter, der permanent er trukket tilbage fra undersøgelsesdeltagelsen, vil ikke få lov til at genindtræde i undersøgelsen.
• Tidligere (inden for 28 dage eller mindre end 5 halveringstider af lægemidlet før start af studiebehandling) eller samtidig deltagelse i et andet klinisk studie med forsøgslægemidler.

Udelukkede medicinske tilstande:

1. Primært mediastinalt B-celle lymfom (PMBCL)
2. DLBCL med samtidig HHV8-positivitet eller kronisk inflammation
3. ALK positiv DLBCL
4. Kendt lymfomatøs involvering af centralnervesystemet
5. Kongestiv hjertesvigt > New York Heart Association (NYHA) klasse 2
6. Ustabil angina (anginasymptomer i hvile), nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder).
7. Myokardieinfarkt mindre end 6 måneder før start af testmedicin
8. Ukontrolleret arteriel hypertension trods optimal medicinsk behandling
9. HbA1c> 8,5 %
10. Arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (herunder forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiemedicin. Patienter med venøse trombotiske hændelser relateret til lymfom vaskulær infiltration eller kompressionssygdom er berettigede uden tegn på lungeemboli
11. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
12. Aktive, klinisk alvorlige infektioner > CTCAE Grade 2
13. Anamnese med eller nuværende autoimmun sygdom
14. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Alle patienter skal screenes for HIV op til 28 dage før studiets lægemiddelstart ved at bruge en blodprøve for HIV i henhold til lokale regler.
15. DLBCL med samtidig primitiv eller sekundær immundefekt
16. Hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV). Alle patienter skal screenes for HBV og HCV op til 28 dage før påbegyndelse af studiet af lægemidlet ved at bruge det rutinemæssige hepatitisviruslaboratoriepanel. Patienter positive for HBsAg er udelukket. Patienter, der er positive for HBcAb, vil være berettigede, hvis de er negative for HBV-DNA, disse patienter bør modtage profylaktisk antiviral behandling. Patienter, der er positive for anti-HCV-antistof, vil være berettigede, hvis de er negative for HCV-RNA
17. CMV PCR positiv ved baseline

18. Tidligere eller samtidig anamnese med andre maligniteter end DLBCL inden for 5 år forud for undersøgelsesbehandling, bortset fra kurativt behandlede:

    • Cervikal carcinom in situ
    • Ikke-melanom hudkræft
    • Overfladisk blærekræft (Ta [ikke-invasiv tumor], Tis [carcinoma in situ] og T1 [tumor invaderer lamina propria])
    • Lokaliseret prostatacancer
19. Patienter med krampeanfald, der kræver medicin
20. Patienter med tegn på eller historie med blødende diatese. Enhver blødning eller blødningshændelse ≥ CTCAE Grade 3 inden for 4 uger før starten af ​​studiemedicin
21. Proteinuri af ≥ CTCAE Grad 3 som vurderet ved en 24-timers proteinkvantificering eller estimeret ved urinprotein: kreatininforhold > 3,5 på en tilfældig urinprøve
22. Anamnese eller samtidig tilstand af interstitiel lungesygdom af enhver sværhedsgrad og/eller alvorligt nedsat lungefunktion (som vurderet af investigator)
23. Samtidig diagnosticering af fæokromocytom
24. Gravide eller ammende patienter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have foretaget en serumgraviditetstest maksimalt 7 dage før behandlingsstart, og et negativt resultat skal dokumenteres inden behandlingsstart.
25. Uafklaret toksicitet højere end CTCAE Grad 1 tilskrevet enhver tidligere behandling/procedure, undtagen alopeci
26. Kendt overfølsomhed over for et hvilket som helst af testlægemidlerne, testlægemiddelklasserne eller hjælpestofferne i formuleringen
27. Stofmisbrug, medicinske, psykologiske eller sociale forhold, der kan forstyrre patientens deltagelse i undersøgelsen eller evaluering af undersøgelsesresultaterne
28. Enhver sygdom eller medicinske tilstande, der er ustabile eller kan bringe patienternes sikkerhed og deres overholdelse af undersøgelsen i fare, f.eks. ukontrolleret diabetes, ukontrolleret dyslipidæmi osv.)

Ekskluderede tidligere terapier og medicin:

• Forudgående behandling med copanlisib.
• Tidligere eksponering for idelalisib eller andre PI3K-hæmmere, mindre end 28 dage før behandlingsstart, medmindre tegn på progression siden sidste behandling
• Tidligere behandling med bendamustin: forsøgspersoner behandlet med bendamustin mindst 24 måneder før, med respons > et år på regimen indeholdende bendamustin, vil være kvalificerede
• Løbende immunsuppressiv behandling.
• Strålebehandling eller immuno-/kemoterapi mindre end 2-4 uger før behandlingsstart (kortikosteroider er tilladt) og brug af myeloid vækstfaktorer inden for 14 dage før behandling
• blodpladetransfusion mindre end 7 dage før behandlingsstart
• Systemisk kontinuerlig kortikosteroidbehandling med en daglig dosis højere end 15 mg prednison eller tilsvarende er ikke tilladt. Tidligere kortikosteroidbehandling skal stoppes eller reduceres til den tilladte dosis 7 dage før udførelse af screeningen PET eller PET/CT og/eller CT/MRI, alt efter hvad der udføres først, og igen før den første administration af studielægemidlet. Hvis en patient er i kronisk kortikosteroidbehandling, skal kortikosteroider deeskaleres til den maksimalt tilladte dosis, efter at patienten har underskrevet IC. Patienter kan bruge topiske eller inhalerede kortikosteroider. En præfase med kortikosteroider tillades til at kontrollere sygdommen i tilfælde af systemiske symptomer og/eller kompressionssygdom med maksimalt prednison 100 mg (eller tilsvarende) dagligt i maksimalt 15 dage før behandlingsstart.
• Autolog transplantation mindre end 2 måneder før start af behandling. Tidligere autolog stamcelle udført mere end 2 måneder før start af behandling er tilladt.
• Anamnese med at have modtaget en allogen knoglemarvs- eller organtransplantation.
• Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade (som vurderet af investigator) inden for 28 dage før behandlingsstart eller er ikke kommet sig over større bivirkninger.
• Antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt).
• Brug af CYP3A4-hæmmere og -inducere. Copanlisib metaboliseres primært af CYP3A4. Derfor er samtidig brug af stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir og saquinavir) og stærke CYP3A4-inducere (f. tilladt fra dag -28 i cyklus 1 indtil genoptagelse ved behandlingens afslutning.