Copanlisib s rituximab-bendamustinem u pacientů s recidivujícím-refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzená diagnóza DLBCL (de-novo DLBCL nebo DLBCL transformovaný indolentním lymfomem) včetně:

   • DLBCL, NOS včetně typu GCB, typu ABC;
   • velký B-buněčný lymfom bohatý na T-buňky;
   • DLBCL, NOS pozitivní na virus Epstein-Barrové;
   • B-buněčný lymfom vysokého stupně s přeuspořádáním MYC a BCL2 a/nebo BCL6 (lymfom s dvojitým nebo trojnásobným zásahem);
   • B-buněčný lymfom vysokého stupně NOS;
   • intravaskulární B-buněčný lymfom;
   • extranodální DLBCL;
   • DLBCL koexistující buď s folikulárním lymfomem jakéhokoli stupně nebo s lymfomem marginální zóny;
   • FL stupeň 3b. Pacienti musí být CD20 pozitivní. Nová biopsie v době relapsu se doporučuje, ale není povinná.

2. Pacienti musí mít relabující (recidivu po kompletní odpovědi nebo projevenou progresi po částečné odpovědi) nebo refrakterní po alespoň ≥ 1 (ale < 4) předchozích liniích léčby, včetně imunochemoterapie na bázi rituximabu.

   Předchozí režim je definován jako jeden z následujících: alespoň 2 měsíce terapie jedním léčivem; alespoň 2 po sobě jdoucí cykly polychemoterapie; autologní transplantace; radioimunoterapie.

3. Pacienti nesmějí mít nárok na vysokodávkovou chemoterapii (HDC) a autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) nebo po nich relabují.
4. Pacienti nesmějí mít nárok na terapii T-buňkami CAR nebo po ní recidivují.
5. Pacienti musí mít alespoň jednu dvourozměrně měřitelnou lézi (která nebyla předtím ozářena) podle luganských kritérií z roku 2014.
6. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
7. výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2, pokud nesouvisí s lymfomovým onemocněním.
8. Onemocnění Ann Arbor stadia II-IV.
9. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
10. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, když jsou sexuálně aktivní. To platí pro dobu mezi podpisem formuláře informovaného souhlasu a 6 měsíců po posledním podání bendamustinu nebo kopanlisibu nebo 12 měsíců po poslední dávce rituximabu. Žena je považována za ženu v plodném věku, tj. za plodnou, po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní. Metody permanentní sterilizace zahrnují, ale nejsou omezeny na hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu nepřetržitých 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Zkoušející nebo určený spolupracovník je požádán, aby pacientce poradil, jak dosáhnout vysoce účinné antikoncepční metody (míra selhání menší než 1 %), např. nitroděložní tělísko (IUD), nitroděložní systém uvolňující hormony (IUS), bilaterální uzávěr vejcovodů, vasektomii partnera a sexuální abstinenci. Používání kondomů mužskými pacienty je vyžadováno, pokud partnerka není trvale sterilní.

11. Adekvátní funkce jater, ledvin a kostní dřeně, hodnocená základními laboratorními hodnotami hodnocenými během 7 dnů před zahájením studijní léčby; podle následujícího hodnocení (ULN = horní úroveň normality):

    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (< 3 x ULN pro pacienty s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem, pacienty s cholestázou způsobenou kompresivními adenopatiemi jaterního hilu nebo dokumentovaným postižením jater lymfomem).
    • Alanintransamináza (ALT nebo GPT) a aspartátaminotransferáza (AST nebo GOT) < 2,5 x ULN (< 5 x ULN u pacientů s prokázaným postižením jater nebo s obstrukcí žlučových cest v důsledku lymfomu).
    • Lipáza ≤ 1,5 x ULN.
    • Glomerulární filtrační rychlost (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2 podle zkráceného vzorce Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Pokud není na cíli, lze toto hodnocení jednou zopakovat po minimálně 24 hodinách buď podle zkráceného vzorce MDRD, nebo 24hodinovým vzorkováním. Pokud je druhý výsledek v přijatelném rozsahu, může být místo toho použit ke splnění kritérií pro zařazení.
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 x ULN. PTT lze použít místo INR, pokud PTT ≤ 1,5 x ULN.
    • Počet krevních destiček ≥ 75 000/mm3. U pacientů s lymfomatózní infiltrací kostní dřeně (lokální posouzení) nebo splenomegalií je počet krevních destiček ≥ 50 000/mm3. Transfuze krevních destiček by neměla být podána méně než 7 dní před odběrem vyšetření.
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mm3 (pokud neutropenie související s lymfomatózní infiltrací kostní dřeně).
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 8 g/dl (pokud anémie nesouvisí s aktivním lymfomem).
12. Ejekční frakce levé komory ≥ 45 %.
13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Před jakýmkoli specifickým postupem pro studii je nutné získat podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří v době screeningu splňují kterékoli z následujících kritérií, budou vyloučeni.

• Předchozí přiřazení k léčbě během této studie. Pacientům, kteří byli trvale staženi z účasti ve studii, nebude umožněno znovu vstoupit do studie.
• Předchozí (do 28 dnů nebo méně než 5 poločasů léčiva před zahájením studijní léčby) nebo současná účast v jiné klinické studii s hodnoceným léčivým přípravkem (přípravky).

Vyloučené zdravotní stavy:

1. Primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL)
2. DLBCL se současnou pozitivitou HHV8 nebo chronickým zánětem
3. ALK pozitivní DLBCL
4. Známé lymfomatózní postižení centrálního nervového systému
5. Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2
6. Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců).
7. Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením testovaného léku
8. Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes optimální léčbu
9. HbA1c > 8,5 %
10. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace. Pacienti s žilními trombotickými příhodami souvisejícími s lymfomovou vaskulární infiltrací nebo kompresivním onemocněním jsou způsobilí bez známek plicní embolie
11. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
12. Aktivní, klinicky závažné infekce > CTCAE stupeň 2
13. Anamnéza nebo současné autoimunitní onemocnění
14. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HIV do 28 dnů před zahájením studie s použitím krevního testu na HIV podle místních předpisů.
15. DLBCL se současnou primitivní nebo sekundární imunodeficiencí
16. Hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV do 28 dnů před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti pozitivní na HBsAg jsou vyloučeni. Pacienti pozitivní na HBcAb budou vhodní, pokud budou negativní na HBV-DNA, tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu. Pacienti pozitivní na protilátky anti-HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV-RNA
17. CMV PCR pozitivní na začátku

18. Předchozí nebo souběžná anamnéza malignit jiných než DLBCL během 5 let před studijní léčbou s výjimkou kurativních:

    • Karcinom děložního čípku in situ
    • Nemelanomová rakovina kůže
    • Povrchová rakovina močového měchýře (Ta [neinvazivní nádor], Tis [karcinom in situ] a T1 [nádor invaduje lamina propria])
    • Lokalizovaná rakovina prostaty
19. Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky
20. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace
21. Proteinurie ≥ CTCAE stupně 3 hodnocená 24hodinovou kvantifikací proteinu nebo odhadovaná poměrem protein:kreatinin v moči > 3,5 na náhodném vzorku moči
22. Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo vážně narušená funkce plic (podle posouzení zkoušejícího)
23. Souběžná diagnóza feochromocytomu
24. Těhotné nebo kojící pacientky. U žen ve fertilním věku musí být maximálně 7 dní před zahájením léčby proveden sérový těhotenský test a před zahájením léčby musí být zdokumentován negativní výsledek.

Pacienti, kteří v době screeningu splňují kterékoli z následujících kritérií, budou vyloučeni.

• Předchozí přiřazení k léčbě během této studie. Pacientům, kteří byli trvale staženi z účasti ve studii, nebude umožněno znovu vstoupit do studie.
• Předchozí (do 28 dnů nebo méně než 5 poločasů léčiva před zahájením studijní léčby) nebo současná účast v jiné klinické studii s hodnoceným léčivým přípravkem (přípravky).

Vyloučené zdravotní stavy:

1. Primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL)
2. DLBCL se současnou pozitivitou HHV8 nebo chronickým zánětem
3. ALK pozitivní DLBCL
4. Známé lymfomatózní postižení centrálního nervového systému
5. Městnavé srdeční selhání > New York Heart Association (NYHA) třída 2
6. Nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu), nově vzniklá angina pectoris (začala během posledních 3 měsíců).
7. Infarkt myokardu méně než 6 měsíců před zahájením testovaného léku
8. Nekontrolovaná arteriální hypertenze i přes optimální léčbu
9. HbA1c > 8,5 %
10. Arteriální nebo žilní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 3 měsíců před zahájením studijní medikace. Pacienti s žilními trombotickými příhodami souvisejícími s lymfomovou vaskulární infiltrací nebo kompresivním onemocněním jsou způsobilí bez známek plicní embolie
11. Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
12. Aktivní, klinicky závažné infekce > CTCAE stupeň 2
13. Anamnéza nebo současné autoimunitní onemocnění
14. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HIV do 28 dnů před zahájením studie s použitím krevního testu na HIV podle místních předpisů.
15. DLBCL se současnou primitivní nebo sekundární imunodeficiencí
16. Hepatitida B (HBV) nebo hepatitida C (HCV). Všichni pacienti musí být vyšetřeni na HBV a HCV do 28 dnů před zahájením studie s použitím rutinního laboratorního panelu viru hepatitidy. Pacienti pozitivní na HBsAg jsou vyloučeni. Pacienti pozitivní na HBcAb budou vhodní, pokud budou negativní na HBV-DNA, tito pacienti by měli dostávat profylaktickou antivirovou léčbu. Pacienti pozitivní na protilátky anti-HCV budou způsobilí, pokud budou negativní na HCV-RNA
17. CMV PCR pozitivní na začátku

18. Předchozí nebo souběžná anamnéza malignit jiných než DLBCL během 5 let před studijní léčbou s výjimkou kurativních:

    • Karcinom děložního čípku in situ
    • Nemelanomová rakovina kůže
    • Povrchová rakovina močového měchýře (Ta [neinvazivní nádor], Tis [karcinom in situ] a T1 [nádor invaduje lamina propria])
    • Lokalizovaná rakovina prostaty
19. Pacienti se záchvatovou poruchou vyžadující léky
20. Pacienti s prokázanou nebo anamnézou krvácivé diatézy. Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda ≥ CTCAE stupeň 3 během 4 týdnů před zahájením studijní medikace
21. Proteinurie ≥ CTCAE stupně 3 hodnocená 24hodinovou kvantifikací proteinu nebo odhadovaná poměrem protein:kreatinin v moči > 3,5 na náhodném vzorku moči
22. Intersticiální plicní onemocnění jakékoli závažnosti v anamnéze nebo souběžný stav a/nebo vážně narušená funkce plic (podle posouzení zkoušejícího)
23. Souběžná diagnóza feochromocytomu
24. Těhotné nebo kojící pacientky. U žen ve fertilním věku musí být maximálně 7 dní před zahájením léčby proveden sérový těhotenský test a před zahájením léčby musí být zdokumentován negativní výsledek.
25. Nevyřešená toxicita vyšší než CTCAE stupeň 1 připisovaná jakékoli předchozí terapii/postupu, s výjimkou alopecie
26. Známá přecitlivělost na kterékoli z testovaných léků, testovaných tříd léků nebo pomocných látek ve formulaci
27. Zneužívání návykových látek, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie
28. Jakákoli nemoc nebo zdravotní stav, které jsou nestabilní nebo by mohly ohrozit bezpečnost pacientů a jejich dodržování ve studii, např. nekontrolovaný diabetes, nekontrolovaná dyslipidémie atd.)

Vyloučené předchozí terapie a léky:

• Předchozí léčba copanlisibem.
• Předchozí expozice idelalisibu nebo jiným inhibitorům PI3K, méně než 28 dní před zahájením léčby, pokud se neprokáže progrese od poslední léčby
• Předchozí léčba bendamustinem: způsobilí budou jedinci léčení bendamustinem alespoň 24 měsíců předtím, s odpovědí > jeden rok na režim obsahující bendamustin
• Pokračující imunosupresivní léčba.
• Radioterapie nebo imuno/chemoterapie méně než 2-4 týdny před zahájením léčby (kortikosteroidy jsou povoleny) a použití myeloidních růstových faktorů během 14 dnů před léčbou
• transfuze krevních destiček méně než 7 dní před zahájením léčby
• Systémová kontinuální léčba kortikosteroidy v denní dávce vyšší než 15 mg prednisonu nebo ekvivalentu není povolena. Předchozí léčba kortikosteroidy musí být zastavena nebo snížena na povolenou dávku 7 dní před provedením screeningu PET nebo PET/CT a/nebo CT/MRI, podle toho, co se provede dříve, a znovu před prvním podáním hodnoceného léku. Pokud je pacient na chronické léčbě kortikosteroidy, kortikosteroidy by měly být sníženy na maximální povolenou dávku poté, co pacient podepíše IC. Pacienti mohou užívat topické nebo inhalační kortikosteroidy. Pre-fáze s kortikosteroidy je povolena ke kontrole onemocnění v případě systémových symptomů a/nebo kompresivního onemocnění s maximálně 100 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) denně po dobu maximálně 15 dnů před zahájením léčby.
• Autologní transplantace méně než 2 měsíce před zahájením léčby. Předchozí Autologní kmenové buňky provedené více než 2 měsíce před zahájením léčby jsou povoleny.
• Anamnéza po alogenní transplantaci kostní dřeně nebo orgánu.
• Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (podle posouzení zkoušejícího) během 28 dnů před zahájením léčby nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků.
• Antiarytmická léčba (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny).
• Použití inhibitorů a induktorů CYP3A4. Copanlisib je primárně metabolizován CYP3A4. Současné užívání silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, ritonavir, indinavir, nelfinavir a saquinavir) a silných induktorů CYP3A4 (např. rifampin, fenytoin, karbamazepin, třezalka) nejsou proto povoleno ode dne -28 cyklu 1 až do klidového stavu na konci léčby.