Infrastruktur för utveckling av prognostiska och prediktiva markörer för gastrointestinal cancer

En av de nuvarande svårigheterna i hanteringen av GIC är beslutet att behandla och vilken typ av behandling som ska väljas. Tumörstadieindelning och histopatologisk bedömning ger en viss indikation på den sannolika aggressiviteten hos en cancer och därmed behovet av att behandla; Men även inom specifika sjukdomsstadier och histopatologiska typer finns det mycket variation i sjukdomsutfall och ytterligare underkategorisering är önskvärd. För vilken typ av behandling som ska väljas finns det för närvarande inga fastställda kriterier, trots att det finns mycket interindividuell variation i svarsfrekvens och förekomsten av läkemedelstoxicitet. För närvarande har detta också blivit en allt viktigare fråga eftersom antalet tillgängliga regimer för GIC-kemoterapi som 5-FU, capecitabin, irinotekan, oxaliplatin, gefitinib, erlotinib, cetuximab och bevacuzimab, antingen ensamt eller i kombination nyligen har ökat, vilket gör behandlingen valet är ännu svårare. Det finns helt klart ett behov av ytterligare prognostiska (förutsägande av sjukdomens aggressivitet) och förutsägande (förutsägande av sannolikt svar på behandling) för GIC.

Under över 10 år ägnat åt att utveckla prognostiska och prediktiva markörer i olika laboratorier och kliniker i Australien, Singapore, Europa och USA, har PI fått djup erfarenhet av vad som krävs för att driva ett framgångsrikt program för utveckling av prognostiska och prediktiva markörer (Soong et al. 1996, Soong et al. 2000, Mattison et al. 2002).

För det första behövs en omfattande databas som länkar samman kliniska, histopatologiska, behandlings- och resultategenskaper för varje fall. Detta ger flera funktionella slutpunkter för att förstå betydelsen av kandidatmarkören och en fullständig översikt över troliga påverkande faktorer.

För det andra behövs en samling prover kopplade till databasen som är lämpliga för testning av kandidatmarkörer. I detta avseende är de typer av prover som analyseras också kritiska:

Under de senaste åren har distinktionen mellan prognostiska och prediktiva markörer visat sig bli allt viktigare (Elsaleh et al. 2000). Vissa cancerformer kan vara aggressiva (dålig prognos) men svarar bra på behandling som ger ett gott resultat, medan andra kan vara relativt godartade (bra prognos) men resistenta mot behandling, vilket ger ett dåligt resultat. Utan att ta hänsyn till detta kan vissa markörer som anses vara markörer för dålig prognos vara faktiska markörer för dålig behandlingssvar men god prognos, och alla andra möjliga vilseledande permutationer. Metoderna för att tydligt avgränsa prognostisk och prediktiv signifikans har nu definierats: Prognostisk signifikans för en markör bestäms genom att undersöka dess samband med överlevnad hos patienter utan behandling. Prediktiv signifikans bestäms genom att jämföra överlevnaden för patienter med behandling mot de utan i patientundergrupper med och utan kandidatmarkören. Betydelsen av detta är att för att tydligt utveckla prognostiska och prediktiva markörer behöver utredarna en grupp fall som inte har fått behandling. Sedan mitten av 1990-talet blev kemoterapi en stöttepelare för avancerad GIC-cancer och det anses nu vara oetiskt att inte behandla, vilket innebär att det enda sättet att korrekt bedöma en markör på dess prognostiska eller prediktiva betydelse är att analysera prover före mitten av 1990-talet med en inspelning av deras behandlingsstatus, och detta kan erhållas från arkiverade fixerade vävnadssamlingar.

Det andra provet övervägande är att för att integreras väl i klinisk praxis, är prognostiska och prediktiva markörer företrädesvis analyserbara på icke-invasiva prover och kan bevisas i prospektiv analys. Insamlingen av minimalt besvärande blodprover skulle tjäna detta syfte, och för att ha tillräcklig provstorlek tillgänglig för validering av framtida prognostiska och prediktiva markörer, skulle det vara lämpligt att påbörja insamlingen så tidigt som möjligt.

För det tredje, för att ha tillräcklig statistisk kraft och förstå sjukdomens komplexitet från olika synvinklar av expertis i hanteringen av GIC, är samarbete mellan avdelningar och institutioner nödvändigt.

Dessa faktorer har tagits med i förslaget till de specifika målen för detta nuvarande protokoll som ges ovan.