Infrastruktur zur Entwicklung von prognostischen und prädiktiven Markern für Magen-Darm-Krebs

Eine der aktuellen Schwierigkeiten bei der Behandlung von GIC ist die Entscheidung für die Behandlung und die Art der Behandlung. Das Tumorstadium und die histopathologische Beurteilung geben Hinweise auf die wahrscheinliche Aggressivität eines Krebses und damit auf die Notwendigkeit einer Behandlung. Allerdings gibt es selbst innerhalb bestimmter Krankheitsstadien und histopathologischer Typen große Unterschiede in den Krankheitsausgängen und eine weitere Unterkategorisierung ist wünschenswert. Für die Auswahl der Behandlungsart gibt es derzeit keine etablierten Kriterien, obwohl die Ansprechraten und das Auftreten von Arzneimitteltoxizitäten interindividuell stark variieren. Derzeit ist dies auch zu einem immer wichtigeren Thema geworden, da die Zahl der verfügbaren Behandlungsschemata für die GIC-Chemotherapie wie 5-FU, Capecitabin, Irinotecan, Oxaliplatin, Gefitinib, Erlotinib, Cetuximab und Bevacuzimab, entweder allein oder in Kombination, in letzter Zeit zugenommen hat, was die Behandlung vereinfacht Auswahl noch schwieriger. Es besteht eindeutig ein Bedarf an zusätzlichen prognostischen (Vorhersage der Krankheitsaggressivität) und prädiktiven (Vorhersage des wahrscheinlichen Ansprechens auf die Behandlung) Indikatoren für GIC.

In über 10 Jahren, in denen er sich der Entwicklung prognostischer und prädiktiver Marker in verschiedenen Labors und Kliniken in Australien, Singapur, Europa und den USA widmete, hat der PI umfangreiche Erfahrungen darin gesammelt, was erforderlich ist, um ein erfolgreiches Programm zur Entwicklung prognostischer und prädiktiver Marker durchzuführen (Soong et al. 1996, Soong et al. 2000, Mattison et al. 2002).

Zunächst wird eine umfassende Datenbank benötigt, die klinische, histopathologische, Behandlungs- und Ergebnismerkmale jedes einzelnen Falles verknüpft. Dies bietet mehrere funktionale Endpunkte zum Verständnis der Bedeutung des Kandidatenmarkers und einen vollständigen Überblick über wahrscheinliche Einflussfaktoren.

Zweitens wird eine Sammlung von Proben benötigt, die mit der Datenbank verknüpft sind und zum Testen von Kandidatenmarkern geeignet sind. In diesem Zusammenhang ist auch die Art der analysierten Proben von entscheidender Bedeutung:

In den letzten Jahren wurde festgestellt, dass die Unterscheidung zwischen prognostischen und prädiktiven Markern immer wichtiger wird (Elsaleh et al. 2000). Einige Krebsarten können aggressiv sein (schlechte Prognose), sprechen aber gut auf die Behandlung an, was den Anschein eines guten Ergebnisses erweckt, während andere relativ harmlos sein können (gute Prognose), aber behandlungsresistent sind, was zu einem schlechten Ergebnis führt. Ohne dies zu berücksichtigen, können einige Marker, die als Marker für eine schlechte Prognose gelten, tatsächliche Marker für ein schlechtes Ansprechen auf die Behandlung, aber eine gute Prognose und alle anderen möglichen irreführenden Permutationen sein. Die Methoden zur klaren Abgrenzung der prognostischen und prädiktiven Signifikanz wurden nun definiert: Die prognostische Signifikanz eines Markers wird durch die Untersuchung seines Zusammenhangs mit dem Überleben bei Patienten ohne Behandlung bestimmt. Die prädiktive Signifikanz wird bestimmt, indem das Überleben von Patienten mit Behandlung mit denen ohne Behandlung in Patientenuntergruppen mit und ohne den Kandidatenmarker verglichen wird. Die Bedeutung davon besteht darin, dass Forscher eine Gruppe von Fällen benötigen, die keine Behandlung erhalten haben, um eindeutig prognostische und prädiktive Marker zu entwickeln. Seit Mitte der 1990er-Jahre ist die Chemotherapie zu einer tragenden Säule bei fortgeschrittenem Magen-Darm-Krebs geworden, und es gilt heute als unethisch, sie nicht zu behandeln. Das bedeutet, dass die einzige Möglichkeit, einen Marker hinsichtlich seiner prognostischen oder prädiktiven Bedeutung genau zu beurteilen, darin besteht, Proben vor Mitte der 1990er-Jahre mit einer Aufzeichnung zu analysieren Informationen über ihren Behandlungsstatus und können aus archivierten fixierten Gewebesammlungen gewonnen werden.

Die andere Probenüberlegung besteht darin, dass prognostische und prädiktive Marker für eine gute Integration in die klinische Praxis vorzugsweise an nicht-invasiven Proben analysierbar sind und in einer prospektiven Analyse nachgewiesen werden können. Die Entnahme von Blutproben mit minimalem Aufwand würde diesem Zweck dienen, und um eine ausreichende Probengröße für die Validierung zukünftiger prognostischer und prädiktiver Marker zur Verfügung zu haben, wäre es ratsam, so früh wie möglich mit der Entnahme zu beginnen.

Drittens ist eine abteilungs- und institutionenübergreifende Zusammenarbeit erforderlich, um über eine ausreichende statistische Aussagekraft zu verfügen und die Komplexität der Krankheit aus verschiedenen Blickwinkeln der Fachkompetenz im Management von GIC zu verstehen.

Diese Faktoren sind in den oben genannten Vorschlag für die spezifischen Ziele dieses aktuellen Protokolls eingeflossen.