Azitromycin en behandling för pulmonell sarkoidos (CAPS)

Sjukdomsbeteende vid sarkoidos är varierande och svårt att förutsäga. Spontan förbättring kan inträffa, men även då är tecken på ihållande låggradig granulomatös inflammation vanligt och invalidiserande symtom som trötthet kan kvarstå. Patienter med mildare kronisk sarkoidos kan drabbas av betydande symtom och funktionshinder, men aktiv övervakning och stödjande vård är de enda lämpliga behandlingsalternativen för närvarande. Återfall efter remission är ett problem, med vissa patienter som lider av kronisk ohälsa, progressiv sjukdom och fibros, vilket kan leda till organsvikt och död eller transplantation. Hanteringen är ytterligare komplicerad eftersom vissa patienter med symtomatisk, progressiv sarkoidos har en hög börda av granulomatös sjukdom, som ofta påverkar lungorna, medan andra patienter har begränsad sjukdom på en farlig plats som hjärtat eller nervsystemet.

Att bota är inte ett realistiskt alternativ medan orsaken/orsakerna till sarkoidos förblir okänd. Helst bör behandlingen inriktas på att förhindra eller bromsa utvecklingen till irreversibel fibros och organsvikt, minska symtomen och förbättra livskvaliteten. Bevisen för att för närvarande använda behandlingar uppnår dessa mål är svaga och risken för biverkningar är oroande för patienterna och kan uppväga de upplevda fördelarna. Behandling med kortikosteroider är undertryckande snarare än botande, och riktlinjer rekommenderar minst 1 års behandling för patienter med progressiv sjukdom. I BTS-sarkoidosstudien förbättrade långtidskortikosteroider som gavs till patienter med icke-upphörande lungsjukdom efter sex månaders första observation lungfunktionen och lungröntgen med en liten mängd. Viktigt är att av patienter som fick tidiga steroider för besvärliga symtom, tog nästan hälften fortfarande steroider 5 år senare. Huruvida steroider förhindrar fibros eller förbättrar kliniskt meningsfulla resultat som är viktiga för patienter på längre sikt är dock okänt. Oroväckande finns det bevis för att tidig steroidbehandling kan främja mer aggressiv sjukdom senare. Biverkningar av steroidbehandling är ofta plågsamma och vanprydande, och ibland allvarliga eller dödliga. När sarkoidos är motståndskraftig mot steroidbehandling, ordineras andra linjens immunmodulatorer såsom metotrexat, azatioprin eller mykofenolat ofta baserat på deras effektivitet vid behandling av reumatiska sjukdomar, och rekommenderas i riktlinjerna. Vid sarkoidos är det bästa beviset att de är steroidsparande (dvs. tillåter att en lägre dos kortikosteroid används). Liksom med steroider har långsiktiga fördelar inte visats och lever- och benmärgstoxicitet är ett problem, vilket kräver regelbundna blodprover.

Även om en förenande orsak till sarkoidos fortfarande är svårfångad, har det fastställts att inflammatoriska celler inklusive T-lymfocyter, monocyter och makrofager blir hyperaktiverade i lungorna och perifert blod. Nyligen, med hjälp av musmodeller, har det visat sig att kronisk signalering genom mTOR-komplexet 1 (mTORC1) i makrofagvägen driver bildandet av sarkoidliknande granulom som nära efterliknar icke-upplösande sarkoidos hos människor. mTOR (däggdjur/mekanistiskt mål för rapamycin) kopplar tillväxtfaktorer och tillgänglighet av aminosyror till proteinsyntes och celltillväxt, proliferation och differentiering. mTOR-aktivitet och genmål som korrelerar med sarkoidosprogression i lungbiopsier har implicerat en potentiell roll för att rikta in mTOR vid mänskliga sjukdomar. Dessa datauppsättningar indikerar en nyckelroll för mTOR-vägar och den metaboliska statusen för vävnadsmakrofager för att utlösa och driva sjukdomspatologi.

Makrolidantibiotikumet azitromycin är immunmodulerande och antibakteriellt, vilka båda är rimliga fördelaktiga egenskaper vid sarkoidos. Många studier har implicerat bakterier som triggers för sarkoidos, och även om övertygande bevis som implicerar en specifik organism saknas, har förbättringar av sarkoidos beskrivits i antibiotikakombinationsstudier som inkluderade azitromycin. Fördelaktiga immunmodulerande egenskaper hos makrolider blev uppenbara vid behandling av asiatisk diffus panbronkiolit, där minskad inflammatorisk cytokinproduktion i flera celltyper påvisades. Nyligen har det fastställts att azitromycin direkt undertrycker mTOR-aktivitet i en undergrupp av T-lymfocyter (CD4+ T-celler).

Patienter med pulmonell sarkoidos behöver behandlingsalternativ som effektivt modulerar sjukdomsaktivitet, minskar risken för sjukdomsprogression och förbättrar symtom och livskvalitet, med en acceptabel biverkningsprofil. Azitromycin är ett billigt, lättillgängligt generiskt läkemedel. Långtidsbehandling med azitromycin har visat sig vara säker vid andra kroniska lungsjukdomar. Azitromycin är att föredra framför andra makrolidantibiotika på grund av dess säkerhetsdata för långtidsanvändning, administrering en gång dagligen och avsaknad av hämning av leverns CYP3A-isoenzymer. Säkerhetsprofilen för azitromycin gör det att föredra framför icke-antibiotiska makrolid-mTOR-hämmare såsom rapamycin (sirolimus, används för att behandla transplantatavstötning)) och everolimus (ett läkemedel mot cancer). Huruvida azitromycin kommer att gynna patienter med sarkoidos kan endast besvaras definitivt genom en stor multicenter klinisk prövning. Utredarnas föreslagna explorativa studie syftar till att underlätta detta mål genom att utforska mekanismer och utvärdera potentiella blodbiomarkörer, och bedöma genomförbarheten av en efterföljande stor klinisk prövning.