Traumatisk hjärnskada och risk för kronisk traumatisk encefalopati

Projektet involverade kliniska och neuropsykologiska utvärderingar av deltagare med historia av TBI och symtom som tyder på CTE; utföra [F-18]FDDNP-PET-skanningar på dessa deltagare; bestämma om mönster för [F-18]FDDNP-bindning i hjärnan skiljer sig från de hos normala kontroller och Alzheimers demens (AD) (tillgänglig från andra studier). Tidigare forskning har visat att [F-18]FDDNP-PET producerar bindningsmönster i hjärnan som indikerar höga koncentrationer av tau neurofibrillära trassel (NFT) och amyloidplack (Small et al, 2006).

Utredarna syftade till att testa följande hypotes: [F-18]FDDNP-PET-skanningar kommer att visa cerebrala bindningsmönster hos deltagare med misstänkt CTE som skiljer sig från cerebrala mönster som observerats hos kognitivt intakta kontrolldeltagare och deltagare med AD. [F-18]FDDNP-PET-bindningsmönstren förväntas överensstämma med kända plack- och trasselavsättningsmönster från tidigare neuropatologiska studier.

[F-18]FDDNP är en molekylär PET-avbildningssond med hög in vitro bindningsaffinitet till amyloidplack, NFT och fibrillära tau-avlagringar som visas med fluorescerande mikroskopi med icke-radioaktiv FDDNP.

Utöver ovanstående hypotes kommer neuropatologiska data från obduktionsuppföljning (när de blir tillgängliga) att användas för att fastställa korrelationer mellan regionala plack- och trasselavsättningsmönster som observerats i neuropatologiska studier med avbildningsresultat från [F-18]FDDNP-skanningar.

Bakgrund:

Nya bevis tyder på att repetitiv, mild TBI kan ha långvariga effekter efter exponering under kontaktsporter eller militära aktiviteter. Som ett resultat av de senaste militära konflikterna har en stor andel av amerikanska veteraner återvänt från krigen i Irak och Afghanistan med huvudskador till följd av icke-penetrerande mekanismer.

Syndromet CTE har beskrivits i tidigare forskning utförd på kontaktsportidrottare och militärveteraner (Omalu et al, 2005, 2006, 2010). Dessutom har studier av pensionerade professionella fotbollsspelare visat en hög frekvens av demens, AD, mild kognitiv funktionsnedsättning och depression (Guskiewicz et al, 2005, 2007).

Kronisk traumatisk encefalopati består av ett karakteristiskt neurobeteendesyndrom som manifesteras av försämrad personlig och professionell funktion, känslomässiga störningar, depression, alkohol- och drogmissbruk, kognitiv funktionsnedsättning och självmordsbeteende. Det börjar vanligtvis efter en latensperiod på flera år efter enstaka eller upprepade TBI. En historia av hjärnskakning kan eller kanske inte är närvarande. Det neuroanatomiska korrelatet består av en tauopati, den onormala färgningen som tyder på tau-proteinavsättning i neuronala cellkroppar och deras axonala och dendritiska kopplingar. Dessa representativa förändringar av NFT och neuritiska trådar är karakteristiska för CTE och skiljer den från andra former av neurodegeneration.

Kronisk traumatisk encefalopati har en klassisk fördelning som skiljer sig från andra former av neurodegeneration (Barrio et al, 2015). Involveringsområdena är temporala och frontala cortices, förutom mesencephalon och övre pons, locus coeruleus och substantia nigra. Denna fördelning, tillsammans med historien om flera exponeringar för mild TBI, åldersfördelningen och anatomiska mönster skiljer detta tillstånd ytterligare från AD och andra former av demens.

För närvarande är den enda metoden för att diagnostisera CTE genom post-mortem hjärnundersökning, med användning av speciella immunfärgningstekniker för tau-proteinavlagringar i NFTs och neuritiska trådar. Möjligheten att avbilda tau-proteinsamlingar in vivo i form av NFT skulle ge enorma fördelar för klinisk hantering, behandling och eventuellt förebyggande om en pre-morbid diagnos kunde bekräftas. Konsekvenserna för idrottssamhällen, militära organisationer och den allmänna befolkningen, som alla har potentiell exponering för TBI, är enorma.

UCLA-forskare har utvecklat en in vivo-metod för att mäta NFT, fibrillära tau-avlagringar och amyloidplack i hjärnan. Denna upptäckt leddes av Dr. Jorge Barrio (Institutionen för molekylär och medicinsk farmakologi), Dr. Gary Small (UCLA Division of Geriatric Psychiatry) och andra. De sökte ett sätt att direkt mäta de fysiska bevisen för AD - amyloidplack och tau NFTs - hos den levande patienten. En nyckel till upptäckten var insikten att de inre miljöerna för dessa onormala proteiner var hydrofoba, det vill säga mindre vänliga mot vatten än fett. Dr. Jorge Barrio syntetiserade en ny grupp av föreningar som trivdes i dessa hydrofoba miljöer, och dessa molekyler passerade lätt från blodomloppet till hjärnvävnad.

I initiala obduktionsstudier fann UCLA-gruppen att en av dessa nya föreningar (kallad FDDNP - UCLA patentreferens nr 1998-507-1) tydligt uppvisade de väldefinierade egenskaper som behövs för att avbilda dessa onormala proteinavlagringar. De injicerade sedan en radioaktiv form av föreningen i venerna hos levande AD-patienter, och PET-skanningen mätte noggrant koncentrationen och placeringen av föreningen i patientens hjärna. Detta gjorde det möjligt för dem att för första gången se ökade signaler från levande mänskliga hjärnor i områden som innehöll täta samlingar av onormala proteiner. .

Den kemiska markören söker i huvudsak upp och binder sig tillfälligt till de onormala amyloid- och tau-avlagringarna, vilket ger en PET-skanningssignal i de områden av hjärnan där proteinerna finns i höga koncentrationer. Hos friska personer utan AD producerar dessa hjärnregioner liten eller ingen signal. Men hos personer med sjukdomen är signalen så stark och korrekt att den faktiskt korrelerar med varje individs grad av minnesnedsättning. UCLA-gruppen har också funnit att personer som löper risk för AD (lindrig kognitiv funktionsnedsättning) har ett [F-18]FDDNP-signalmönster mellan kognitivt intakta deltagare och de med AD, och att deltagare med en genetisk risk för AD visar högre [F-18]FDDNP-bindning (Small et al, 2006, 2009). Därför kan denna teknik hjälpa till att tidigt upptäcka sjukdomen så att förebyggande behandlingar kan användas före betydande kognitiv försämring. Det kommer också att vara användbart för att upptäcka och utveckla behandlingar för andra tillstånd. Patienter med demenssjukdomar som har olika behandlingsmetoder (t.ex. frontotemporal) har ett [F-18]FDDNP-PET-mönster som skiljer sig från AD, liksom patienter med kognitiv funktionsnedsättning associerad med prionsjukdom (Kepe et al, 2010).