Traumatische Hirnverletzung und Risiko für chronisch traumatische Enzephalopathie

Das Projekt umfasste klinische und neuropsychologische Bewertungen von Teilnehmern mit TBI-Vorgeschichten und Symptomen, die auf CTE hindeuten; Durchführen von [F-18]FDDNP-PET-Scans an diesen Teilnehmern; Bestimmung, ob sich Muster der [F-18]FDDNP-Bindung im Gehirn von denen normaler Kontrollen und Alzheimer-Demenz (AD) unterscheiden (verfügbar aus anderen Studien). Frühere Forschungen haben gezeigt, dass [F-18]FDDNP-PET Bindungsmuster im Gehirn erzeugt, die auf hohe Konzentrationen von Tau-Neurofibrillenbündeln (NFTs) und Amyloid-Plaques hinweisen (Small et al., 2006).

Die Forscher wollten die folgende Hypothese testen: [F-18]FDDNP-PET-Scans zeigen zerebrale Bindungsmuster bei Teilnehmern mit Verdacht auf CTE, die sich von zerebralen Mustern unterscheiden, die bei kognitiv intakten Kontrollteilnehmern und Teilnehmern mit AD beobachtet wurden. Es wird erwartet, dass die [F-18]FDDNP-PET-Bindungsmuster mit bekannten Plaque- und Tangle-Ablagerungsmustern aus früheren neuropathologischen Studien übereinstimmen.

[F-18]FDDNP ist eine molekulare PET-Bildgebungssonde mit hoher In-vitro-Bindungsaffinität zu Amyloid-Plaques, NFTs und fibrillären Tau-Ablagerungen, wie durch Fluoreszenzmikroskopie mit nicht-radioaktivem FDDNP gezeigt wurde.

Zusätzlich zu der obigen Hypothese werden neuropathologische Daten aus der Autopsie-Nachsorge (sobald sie verfügbar sind) verwendet, um Korrelationen zwischen regionalen Plaque- und Tangle-Ablagerungsmustern zu bestimmen, die in neuropathologischen Studien mit Bildgebungsergebnissen von [F-18]FDDNP-Scans beobachtet wurden.

Hintergrund:

Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass sich wiederholende, leichte TBI nach Exposition bei Kontaktsportarten oder militärischen Aktivitäten lang anhaltende Auswirkungen haben können. Infolge der jüngsten militärischen Konflikte ist ein hoher Anteil der US-Veteranen aus den Kriegen im Irak und in Afghanistan mit Kopfverletzungen zurückgekehrt, die auf nicht durchdringende Mechanismen zurückzuführen sind.

Das CTE-Syndrom wurde in früheren Untersuchungen an Kontaktsportlern und Militärveteranen beschrieben (Omalu et al., 2005, 2006, 2010). Darüber hinaus haben Studien an pensionierten Fußballprofis eine hohe Rate an Demenz, AD, leichter kognitiver Beeinträchtigung und Depression gezeigt (Guskiewicz et al., 2005, 2007).

Die chronisch traumatische Enzephalopathie besteht aus einem charakteristischen neurobehavioralen Syndrom, das sich durch beeinträchtigte persönliche und berufliche Funktionsfähigkeit, emotionale Störungen, Depression, Alkohol- und Drogenmissbrauch, kognitive Beeinträchtigung und suizidales Verhalten manifestiert. Sie beginnt typischerweise nach einer Latenzzeit von mehreren Jahren nach einzelnen oder wiederholten SHT. Eine Gehirnerschütterung in der Vorgeschichte kann vorhanden sein oder auch nicht. Das neuroanatomische Korrelat besteht aus einer Tauopathie, wobei die abnorme Färbung auf die Ablagerung von Tau-Protein in neuronalen Zellkörpern und ihren axonalen und dendritischen Verbindungen hinweist. Diese repräsentativen Veränderungen von NFTs und neuritischen Fäden sind charakteristisch für CTE und unterscheiden es von anderen Formen der Neurodegeneration.

Die chronisch traumatische Enzephalopathie hat eine klassische Verteilung, die sich von anderen Formen der Neurodegeneration unterscheidet (Barrio et al, 2015). Die betroffenen Bereiche sind der temporale und der frontale Kortex sowie das Mittelhirn und die obere Brücke, der Locus coeruleus und die Substantia nigra. Diese Verteilung, zusammen mit der Vorgeschichte mehrerer Expositionen gegenüber leichtem TBI, der Altersverteilung und anatomischen Mustern, unterscheidet diesen Zustand weiter von AD und anderen Formen der Demenz.

Derzeit ist die einzige Methode zur Diagnose von CTE die postmortale Gehirnuntersuchung unter Verwendung spezieller Immunfärbungstechniken für Tau-Proteinablagerungen in NFTs und neuritischen Fäden. Die Möglichkeit, Tau-Proteinsammlungen in vivo in Form von NFTs abzubilden, würde einen enormen Nutzen für das klinische Management, die Behandlung und möglicherweise die Prävention bieten, wenn eine prämorbide Diagnose bestätigt werden könnte. Die Auswirkungen auf die Sportgemeinschaften, Militärorganisationen und die allgemeine Bevölkerung, die alle potenziell TBI ausgesetzt sind, sind enorm.

UCLA-Wissenschaftler haben eine In-vivo-Methode entwickelt, um NFTs, fibrilläre Tau-Ablagerungen und Amyloid-Plaques im Gehirn zu messen. Diese Entdeckung wurde von Dr. Jorge Barrio (Abteilung für Molekulare und Medizinische Pharmakologie), Dr. Gary Small (UCLA-Abteilung für Geriatrische Psychiatrie) und anderen geleitet. Sie suchten nach einem Weg, um die physischen Anzeichen von AD – Amyloid-Plaques und Tau-NFTs – direkt am lebenden Patienten zu messen. Ein Schlüssel zur Entdeckung war die Erkenntnis, dass die inneren Umgebungen dieser abnormalen Proteine ​​hydrophob sind, d. h. weniger freundlich zu Wasser als zu Fett. Dr. Jorge Barrio synthetisierte eine neue Gruppe von Verbindungen, die in diesen hydrophoben Umgebungen gedeihen, und diese Moleküle gelangten leicht aus dem Blutstrom in das Gehirngewebe.

In ersten Autopsiestudien stellte die UCLA-Gruppe fest, dass eine dieser neuen Verbindungen (mit der Bezeichnung FDDNP – UCLA-Patentref. Nr. 1998-507-1) eindeutig die gut definierten Eigenschaften aufwies, die zur Abbildung dieser abnormalen Proteinablagerungen erforderlich sind. Dann injizierten sie eine radioaktive Form der Verbindung in die Venen von lebenden AD-Patienten, und der PET-Scan maß genau die Konzentration und den Ort der Verbindung im Gehirn des Patienten. Dadurch konnten sie zum ersten Mal verstärkte Signale von lebenden menschlichen Gehirnen in Bereichen sehen, die dichte Ansammlungen der abnormalen Proteine ​​​​enthielten. .

Der chemische Marker sucht sich im Wesentlichen die abnormen Amyloid- und Tau-Ablagerungen und heftet sich vorübergehend an sie, wodurch ein PET-Scan-Signal in den Bereichen des Gehirns bereitgestellt wird, in denen die Proteine ​​​​in hohen Konzentrationen vorhanden sind. Bei gesunden Menschen ohne AD erzeugen diese Gehirnregionen wenig oder kein Signal. Bei Menschen mit der Krankheit ist das Signal jedoch so stark und genau, dass es tatsächlich mit dem Grad der Gedächtnisstörung jedes Einzelnen korreliert. Die UCLA-Gruppe hat auch herausgefunden, dass Menschen mit einem Risiko für AD (leichte kognitive Beeinträchtigung) ein [F-18]FDDNP-Signalmuster aufweisen, das zwischen kognitiv intakten Teilnehmern und solchen mit AD liegt, und dass Teilnehmer mit einem genetischen Risiko für AD zeigen höhere [F-18]FDDNP-Bindung (Small et al, 2006, 2009). Daher könnte diese Technologie bei der Früherkennung der Krankheit helfen, so dass Präventionsbehandlungen vor einem signifikanten kognitiven Rückgang eingesetzt werden könnten. Es wird auch bei der Erkennung und Entwicklung von Behandlungen für andere Erkrankungen nützlich sein. Patienten mit Demenzen mit unterschiedlichen Behandlungsansätzen (z. B. frontotemporal) haben ein von AD verschiedenes An [F-18]FDDNP-PET-Muster, ebenso wie Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung im Zusammenhang mit Prionenerkrankungen (Kepe et al., 2010).