Traumatické poranění mozku a riziko chronické traumatické encefalopatie

Projekt zahrnoval klinická a neuropsychologická hodnocení účastníků s anamnézou TBI a symptomy naznačujícími CTE; provádění [F-18]FDDNP-PET skenů u těchto účastníků; stanovení, zda se vzory vazby [F-18]FDDNP v mozku liší od vzorců u normálních kontrol a Alzheimerovy demence (AD) (dostupné z jiných studií). Předchozí výzkum ukázal, že [F-18]FDDNP-PET vytváří vazebné vzorce v mozku, které indikují vysoké koncentrace tau neurofibrilárních klubek (NFT) a amyloidních plaků (Small et al, 2006).

Výzkumníci se zaměřili na testování následující hypotézy: [F-18]FDDNP-PET skeny prokážou mozkové vzorce vazby u účastníků s podezřením na CTE, které se liší od mozkových vzorů pozorovaných u kognitivně intaktních kontrolních účastníků a účastníků s AD. Očekává se, že vzorce vazby [F-18]FDDNP-PET budou konzistentní se známými vzory ukládání plaků a spleti z předchozích neuropatologických studií.

[F-18]FDDNP je PET molekulární zobrazovací sonda s vysokou vazebnou afinitou in vitro k amyloidním plakům, NFT a fibrilárním tau depozitům, jak ukazuje fluorescenční mikroskopie s neradioaktivním FDDNP.

Kromě výše uvedené hypotézy budou neuropatologická data z pitevního sledování (až budou k dispozici) použita ke stanovení korelací mezi vzory ukládání regionálního plaku a spleti pozorovaných v neuropatologických studiích se zobrazovacími výsledky ze skenů [F-18]FDDNP.

Pozadí:

Objevující se důkazy naznačují, že opakující se mírná TBI může mít dlouhodobé účinky po expozici během kontaktních sportů nebo vojenských aktivit. V důsledku nedávných vojenských konfliktů se velká část amerických veteránů vrátila z válek v Iráku a Afghánistánu se zraněními hlavy způsobenými nepronikajícími mechanismy.

Syndrom CTE byl popsán v předchozích výzkumech prováděných na kontaktních sportovcích a vojenských veteránech (Omalu et al, 2005, 2006, 2010). Kromě toho studie profesionálních fotbalistů v důchodu prokázaly vysokou míru demence, AD, mírné kognitivní poruchy a deprese (Guskiewicz et al, 2005, 2007).

Chronická traumatická encefalopatie se skládá z charakteristického neurobehaviorálního syndromu projevujícího se narušeným osobním a profesionálním fungováním, emočními poruchami, depresí, zneužíváním alkoholu a návykových látek, kognitivní poruchou a sebevražedným chováním. Obvykle začíná po latentním období několika let po jednorázovém nebo opakovaném TBI. Otřes mozku v anamnéze může nebo nemusí být přítomen. Neuroanatomický korelát se skládá z tauopatie, abnormálního zbarvení svědčícího o ukládání proteinu tau v tělech neuronálních buněk a jejich axonálních a dendritických spojeních. Tyto reprezentativní změny NFT a neuritických vláken jsou charakteristické pro CTE a odlišují ji od jiných forem neurodegenerace.

Chronická traumatická encefalopatie má klasickou distribuci, která se liší od ostatních forem neurodegenerace (Barrio et al, 2015). Oblasti postižení jsou spánková a frontální kůra, kromě mezencefala a horního mostu, locus coeruleus a substantia nigra. Tato distribuce, spolu s historií vícenásobného vystavení mírné TBI, věková distribuce a anatomické vzorce dále odlišují tento stav od AD a jiných forem demence.

V současnosti je jedinou metodou diagnostiky CTE posmrtné vyšetření mozku pomocí speciálních technik imunologického barvení depozit tau proteinu v NFT a neuritických vláknech. Schopnost zobrazit soubory tau proteinu in vivo ve formě NFT by poskytla obrovský přínos pro klinický management, léčbu a možná i prevenci, pokud by bylo možné potvrdit premorbidní diagnózu. Důsledky pro sportovní komunity, vojenské organizace a obecnou populaci, z nichž všichni jsou potenciálně vystaveni TBI, jsou obrovské.

Vědci z UCLA vyvinuli in vivo metodu pro měření NFT, fibrilárních tau depozit a amyloidních plaků v mozku. Tento objev vedl Dr. Jorge Barrio (oddělení molekulární a lékařské farmakologie), Dr. Gary Small (oddělení geriatrické psychiatrie UCLA) a další. Hledali způsob, jak přímo změřit fyzické důkazy AD – amyloidní plaky a tau NFT – u živého pacienta. Klíčem k objevu bylo zjištění, že vnitřní prostředí těchto abnormálních proteinů bylo hydrofobní, tedy méně přátelské k vodě než k tuku. Dr. Jorge Barrio syntetizoval novou skupinu sloučenin, kterým se dařilo v těchto hydrofobních prostředích, a tyto molekuly snadno přecházely z krevního řečiště do mozkových tkání.

V počátečních pitevních studiích skupina UCLA zjistila, že jedna z těchto nových sloučenin (nazývaná FDDNP – UCLA Patent Ref. No. 1998-507-1) jasně vykazovala dobře definované charakteristiky potřebné k zobrazení těchto abnormálních proteinových depozit. Poté vstříkli radioaktivní formu sloučeniny do žil žijícím pacientům s AD a PET sken přesně změřil koncentraci a umístění sloučeniny v pacientově mozku. To jim umožnilo poprvé vidět zvýšené signály pocházející z živých lidských mozků v oblastech, které obsahovaly husté sbírky abnormálních proteinů. .

Chemický marker v podstatě vyhledává a dočasně se připojuje k abnormálním depozitům amyloidu a tau, čímž poskytuje signál PET skenování v oblastech mozku, kde jsou proteiny přítomny ve vysokých koncentracích. U zdravých lidí bez AD tyto oblasti mozku produkují malý nebo žádný signál. U lidí s tímto onemocněním je však signál tak silný a přesný, že ve skutečnosti koreluje se stupněm poruchy paměti každého jedince. Skupina UCLA také zjistila, že lidé, kteří jsou ohroženi AD (mírná kognitivní porucha), mají signální vzor [F-18]FDDNP mezi kognitivně intaktními účastníky a těmi s AD, a že účastníci s genetickým rizikem pro AD vykazují vyšší vazba [F-18]FDDNP (Small et al, 2006, 2009). Proto by tato technologie mohla pomoci při včasné detekci onemocnění, aby bylo možné použít preventivní léčbu před významným poklesem kognitivních funkcí. Bude také užitečné při detekci a vývoji léčby jiných stavů. Pacienti s demencí, kteří mají různé léčebné přístupy (např. frontotemporální), mají vzorec [F-18]FDDNP-PET odlišný od AD, stejně jako pacienti s kognitivní poruchou spojenou s prionovou chorobou (Kepe et al, 2010).