Traumaattinen aivovaurio ja kroonisen traumaattisen enkefalopatian riski

Projekti sisälsi kliinisiä ja neuropsykologisia arviointeja osallistujista, joilla oli TBI-historia ja CTE:hen viittaavia oireita; suorittaa [F-18]FDDNP-PET-skannaukset näille osallistujille; sen määrittäminen, eroavatko [F-18]FDDNP:n sitoutumismallit aivoissa normaalien kontrollien ja Alzheimerin dementian (AD) malleista (saatavilla muista tutkimuksista). Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että [F-18]FDDNP-PET tuottaa aivoissa sitoutumiskuvioita, jotka osoittavat suuria pitoisuuksia taun neurofibrillaarisia vyyhtiä (NFT) ja amyloidiplakkeja (Small et al, 2006).

Tutkijat pyrkivät testaamaan seuraavan hypoteesin: [F-18]FDDNP-PET-skannaukset osoittavat aivojen sitoutumismalleja osallistujilla, joilla epäillään CTE:tä, jotka eroavat aivokuvioista, jotka on havaittu kognitiivisesti ehjät kontrollin osallistujat ja osallistujat, joilla on AD. [F-18]FDDNP-PET-sitoutumiskuvioiden odotetaan olevan yhdenmukaisia ​​aiemmista neuropatologisista tutkimuksista saatujen tunnettujen plakkien ja sotkujen muodostumiskuvioiden kanssa.

[F-18]FDDNP on PET-molekyylikuvauskoetin, jolla on korkea in vitro -sitoutumisaffiniteetti amyloidiplakkeihin, NFT:ihin ja fibrillaarisiin tau-kertymiin, kuten on osoitettu fluoresoivalla mikroskopialla ei-radioaktiivisella FDDNP:llä.

Yllä olevan hypoteesin lisäksi ruumiinavauksen seurannasta saatuja neuropatologisia tietoja (kun se tulee saataville) käytetään määrittämään korrelaatioita alueellisten plakkien ja sotkujen kertymäkuvioiden välillä, jotka on havaittu neuropatologisissa tutkimuksissa [F-18]FDDNP-skannausten kuvantamistuloksilla.

Tausta:

Uudet todisteet osoittavat, että toistuvalla, lievällä TBI:llä voi olla pitkäkestoisia vaikutuksia kontaktiurheilun tai sotilaallisen toiminnan aikana altistumisen jälkeen. Viimeaikaisten sotilaallisten konfliktien seurauksena suuri osa Yhdysvaltain veteraaneista on palannut Irakin ja Afganistanin sodista päävammoilla, jotka johtuvat läpäisemättömistä mekanismeista.

CTE-oireyhtymä on kuvattu aikaisemmissa kontaktiurheilijoille ja sotilasveteraaneille tehdyissä tutkimuksissa (Omalu et al, 2005, 2006, 2010). Lisäksi eläkkeellä olevia ammattilaisjalkapalloilijoita koskevat tutkimukset ovat osoittaneet korkean dementian, AD:n, lievän kognitiivisen vajaatoiminnan ja masennuksen esiintyvyyden (Guskiewicz et al, 2005, 2007).

Krooninen traumaattinen enkefalopatia koostuu tyypillisestä neuro-käyttäytymisoireyhtymästä, joka ilmenee heikentyneenä henkilökohtaisena ja ammatillisena toimintakykynä, tunnehäiriöinä, masennuksena, alkoholin ja päihteiden väärinkäytönä, kognitiivisena heikkenemisenä ja itsemurhakäyttäytymisenä. Se alkaa tyypillisesti useiden vuosien latenssijakson jälkeen yksittäisen tai toistuvan TBI:n jälkeen. Aivojen aivotärähdyksen historia voi olla läsnä tai ei. Neuroanatominen korrelaatti koostuu tauopatiasta, epänormaalista värjäytymisestä, joka viittaa tau-proteiinin kertymiseen hermosolujen kappaleisiin ja niiden aksonaalisiin ja dendriittisiin yhteyksiin. Nämä edustavat muutokset NFT:issä ja neuriittisäikeissä ovat tyypillisiä CTE:lle ja erottavat sen muista neurodegeneraation muodoista.

Kroonisella traumaattisella enkefalopatialla on klassinen jakauma, joka eroaa muista neurodegeneraation muodoista (Barrio et al, 2015). Vaikutusalueita ovat ohimo- ja etukuoret, välilihaksen ja ylemmän sillan lisäksi locus coeruleus ja substantia nigra. Tämä jakauma, sekä lievälle TBI:lle altistuminen, ikäjakauma ja anatomiset mallit erottavat tämän tilan entisestään AD:sta ja muista dementian muodoista.

Tällä hetkellä ainoa menetelmä CTE:n diagnosoimiseksi on post mortem -aivotutkimus, jossa käytetään erityisiä immunovärjäystekniikoita tau-proteiinikertymien havaitsemiseksi NFT:issä ja neuriittisäikeissä. Kyky kuvata tau-proteiinikokoelmia in vivo NFT:iden muodossa tarjoaisi valtavan hyödyn kliiniseen hoitoon, hoitoon ja mahdollisesti ehkäisyyn, jos sairautta edeltävä diagnoosi voitaisiin vahvistaa. Vaikutukset urheiluyhteisöihin, sotilasjärjestöihin ja koko väestöön, jotka kaikki voivat altistua TBI:lle, ovat valtavat.

UCLA:n tutkijat ovat kehittäneet in vivo -menetelmän NFT:iden, tau-fibrillaaristen kerrostumien ja amyloidiplakkien mittaamiseksi aivoissa. Tätä löytöä johtivat tohtori Jorge Barrio (molekyyli- ja lääketieteellisen farmakologian osasto), tohtori Gary Small (UCLA:n geriatrisen psykiatrian osasto) ja muut. He etsivät tapaa mitata suoraan AD:n fyysisiä todisteita - amyloidiplakkeja ja tau-NFT:itä - elävällä potilaalla. Avain löydöön oli oivallus, että näiden epänormaalien proteiinien sisäiset ympäristöt olivat hydrofobisia, toisin sanoen vähemmän ystävällisiä vedelle kuin rasvalle. Tohtori Jorge Barrio syntetisoi uuden ryhmän yhdisteitä, jotka menestyivät näissä hydrofobisissa ympäristöissä, ja nämä molekyylit siirtyivät helposti verenkierrosta aivokudoksiin.

Alkuperäisissä ruumiinavaustutkimuksissa UCLA-ryhmä havaitsi, että yksi näistä uusista yhdisteistä (kutsutaan FDDNP:ksi - UCLA-patenttinumero 1998-507-1) osoitti selvästi tarkasti määritellyt ominaisuudet, joita tarvitaan näiden epänormaalien proteiinikertymien kuvaamiseen. Sitten he ruiskuttivat yhdisteen radioaktiivista muotoa elävien AD-potilaiden suoniin, ja PET-skannaus mittasi tarkasti yhdisteen pitoisuuden ja sijainnin potilaan aivoissa. Tämä antoi heille mahdollisuuden nähdä ensimmäistä kertaa lisääntyneet signaalit, jotka tulevat elävistä ihmisen aivoista alueilla, jotka sisälsivät tiheitä epänormaaleja proteiineja. .

Kemiallinen markkeri pohjimmiltaan etsii ja kiinnittyy tilapäisesti epänormaaleihin amyloidi- ja tau-kertymiin, mikä tarjoaa PET-skannaussignaalin aivojen niille alueille, joilla proteiineja on läsnä korkeina pitoisuuksina. Terveillä ihmisillä, joilla ei ole AD:tä, nämä aivoalueet tuottavat vain vähän tai ei ollenkaan signaalia. Kuitenkin ihmisillä, joilla on sairaus, signaali on niin vahva ja tarkka, että se itse asiassa korreloi kunkin yksilön muistin heikkenemisen asteen kanssa. UCLA-ryhmä on myös havainnut, että ihmisillä, joilla on AD:n (lievä kognitiivinen vajaatoiminta) riski, on [F-18]FDDNP-signaalikuvio kognitiivisesti ehjien ja AD-potilaiden välissä, ja että osallistujat, joilla on geneettinen riski saada AD korkeampi [F-18]FDDNP-sitoutuminen (Small et al, 2006, 2009). Siksi tämä tekniikka voisi auttaa taudin varhaisessa havaitsemisessa, jotta ehkäisyhoitoja voitaisiin käyttää ennen merkittävää kognitiivista heikkenemistä. Se on hyödyllinen myös muiden sairauksien hoitojen havaitsemisessa ja kehittämisessä. Potilailla, joilla on erilaisia ​​hoitomenetelmiä (esim. frontotemporaalinen) dementia, on [F-18]FDDNP-PET-kuvio, joka eroaa AD:sta, samoin kuin potilailla, joilla on prionisairauksiin liittyvä kognitiivinen häiriö (Kepe et al, 2010).