Traumatisk hjerneskade og risiko for kronisk traumatisk encefalopati

Projektet involverede kliniske og neuropsykologiske evalueringer af deltagere med historie om TBI og symptomer, der tyder på CTE; udførelse af [F-18]FDDNP-PET-scanninger på disse deltagere; at bestemme, om mønstre for [F-18]FDDNP-binding i hjernen adskiller sig fra mønstrene for normale kontroller og Alzheimers demens (AD) (tilgængelig fra andre undersøgelser). Tidligere forskning har vist, at [F-18]FDDNP-PET producerer bindingsmønstre i hjernen, der indikerer høje koncentrationer af tau neurofibrillære tangles (NFT'er) og amyloide plaques (Small et al, 2006).

Efterforskerne havde til formål at teste følgende hypotese: [F-18]FDDNP-PET-scanninger vil demonstrere cerebrale bindingsmønstre hos deltagere med mistanke om CTE, der adskiller sig fra cerebrale mønstre observeret hos kognitivt intakte kontroldeltagere og deltagere med AD. [F-18]FDDNP-PET-bindingsmønstrene forventes at være i overensstemmelse med kendte plaque- og virvareaflejringsmønstre fra tidligere neuropatologiske undersøgelser.

[F-18]FDDNP er en PET molekylær billeddannende probe med høj in vitro bindingsaffinitet til amyloide plaques, NFT'er og fibrillære tau-aflejringer som vist med fluorescerende mikroskopi med ikke-radioaktiv FDDNP.

Ud over ovenstående hypotese vil neuropatologiske data fra obduktionsopfølgning (når de bliver tilgængelige) blive brugt til at bestemme korrelationer mellem regionale plak- og tangle-aflejringsmønstre observeret i neuropatologiske undersøgelser med billeddannelsesresultater fra [F-18]FDDNP-scanninger.

Baggrund:

Nye beviser indikerer, at gentagne, milde TBI kan have langvarige virkninger efter eksponering under kontaktsport eller militære aktiviteter. Som et resultat af de seneste militære konflikter er en høj andel af amerikanske veteraner vendt tilbage fra krigene i Irak og Afghanistan med hovedskader som følge af ikke-gennemtrængende mekanismer.

Syndromet af CTE er blevet beskrevet i tidligere forskning udført på kontaktsportsatleter og militærveteraner (Omalu et al, 2005, 2006, 2010). Derudover har undersøgelser af pensionerede professionelle fodboldspillere vist en høj grad af demens, AD, mild kognitiv svækkelse og depression (Guskiewicz et al, 2005, 2007).

Kronisk traumatisk encefalopati består af et karakteristisk neuroadfærdssyndrom, der manifesterer sig ved nedsat personlig og professionel funktion, følelsesmæssige forstyrrelser, depression, alkohol- og stofmisbrug, kognitiv svækkelse og selvmordsadfærd. Det begynder typisk efter en latensperiode på flere år efter enkelte eller gentagne TBI'er. En historie med hjernerystelse kan være til stede eller ikke. Det neuroanatomiske korrelat består af en tauopati, den unormale farvning, der indikerer tau-proteinaflejring i neuronale cellelegemer og deres aksonale og dendritiske forbindelser. Disse repræsentative ændringer af NFT'er og neuritiske tråde er karakteristiske for CTE og adskiller det fra andre former for neurodegeneration.

Kronisk traumatisk encefalopati har en klassisk fordeling, der adskiller sig fra andre former for neurodegeneration (Barrio et al, 2015). Områderne for involvering er de temporale og frontale cortex, foruden mesencephalon og øvre pons, locus coeruleus og substantia nigra. Denne fordeling sammen med historien om flere eksponeringer for mild TBI, aldersfordelingen og anatomiske mønstre adskiller denne tilstand yderligere fra AD og andre former for demens.

I øjeblikket er den eneste metode til at diagnosticere CTE gennem post-mortem hjerneundersøgelse ved hjælp af specielle immunfarvningsteknikker for tau-proteinaflejringer i NFT'er og neuritiske tråde. Evnen til at afbilde tau-proteinsamlinger in vivo i form af NFT'er ville give en enorm fordel for klinisk styring, behandling og muligvis forebyggelse, hvis en præmorbid diagnose kunne bekræftes. Implikationerne for sportssamfundene, militærorganisationerne og den generelle befolkning, som alle har potentiel eksponering for TBI, er enorme.

UCLA-forskere har udviklet en in vivo-metode til at måle NFT'er, fibrillære tau-aflejringer og amyloide plaques i hjernen. Denne opdagelse blev ledet af Dr. Jorge Barrio (Afdelingen for Molekylær og Medicinsk Farmakologi), Dr. Gary Small (UCLA-afdelingen for Geriatrisk Psykiatri) og andre. De søgte en måde til direkte at måle det fysiske bevis på AD - amyloid plaques og tau NFT'er - hos den levende patient. En nøgle til opdagelsen var erkendelsen af, at de indre miljøer af disse unormale proteiner var hydrofobe, det vil sige mindre venlige over for vand end for fedt. Dr. Jorge Barrio syntetiserede en ny gruppe af forbindelser, der trivedes i disse hydrofobe miljøer, og disse molekyler passerede let fra blodstrømmen til hjernevæv.

I indledende obduktionsundersøgelser fandt UCLA-gruppen, at en af ​​disse nye forbindelser (kaldet FDDNP - UCLA patentref. nr. 1998-507-1) klart udviste de veldefinerede karakteristika, der er nødvendige for at afbilde disse unormale proteinaflejringer. De injicerede derefter en radioaktiv form af forbindelsen i venerne på levende AD-patienter, og PET-scanningen målte nøjagtigt koncentrationen og placeringen af ​​forbindelsen i patientens hjerne. Dette gjorde det muligt for dem for første gang at se øgede signaler, der kom fra levende menneskelige hjerner i områder, der indeholdt tætte samlinger af de unormale proteiner. .

Den kemiske markør søger i det væsentlige ud og binder sig midlertidigt til de unormale amyloid- og tau-aflejringer og giver således et PET-scanningssignal i de områder af hjernen, hvor proteinerne er til stede i høje koncentrationer. Hos raske mennesker uden AD producerer disse hjerneområder kun lidt eller intet signal. Men hos mennesker med sygdommen er signalet så stærkt og præcist, at det faktisk hænger sammen med den enkeltes grad af hukommelsessvækkelse. UCLA-gruppen har også fundet ud af, at personer, der er i risiko for AD (mild kognitiv svækkelse) har et [F-18]FDDNP-signalmønster mellem kognitivt intakte deltagere og dem med AD, og ​​at deltagere med en genetisk risiko for AD viser højere [F-18]FDDNP-binding (Small et al, 2006, 2009). Derfor kan denne teknologi hjælpe med tidlig opdagelse af sygdommen, så forebyggende behandlinger kan bruges før betydelig kognitiv tilbagegang. Det vil også være nyttigt til at opdage og udvikle behandlinger for andre tilstande. Patienter med demens, som har forskellige behandlingstilgange (f.eks. frontotemporal) har et [F-18]FDDNP-PET-mønster, der er forskelligt fra AD, ligesom patienter med kognitiv svækkelse forbundet med prionsygdom (Kepe et al, 2010).