Lesioni cerebrali traumatiche e rischio di encefalopatia traumatica cronica

Il progetto prevedeva valutazioni cliniche e neuropsicologiche di partecipanti con storie di trauma cranico e sintomi indicativi di CTE; eseguire scansioni [F-18]FDDNP-PET su quei partecipanti; determinare se i modelli di legame [F-18]FDDNP nel cervello differiscono da quelli dei controlli normali e della demenza di Alzheimer (AD) (disponibile da altri studi). Ricerche precedenti hanno dimostrato che [F-18] FDDNP-PET produce modelli di legame nel cervello che indicano alte concentrazioni di grovigli neurofibrillari tau (NFT) e placche amiloidi (Small et al, 2006).

I ricercatori miravano a testare la seguente ipotesi: [F-18] le scansioni FDDNP-PET dimostreranno modelli cerebrali di legame nei partecipanti con sospetta CTE che differiscono dai modelli cerebrali osservati nei partecipanti di controllo cognitivamente intatti e nei partecipanti con AD. Si prevede che i modelli di legame [F-18] FDDNP-PET siano coerenti con i modelli noti di deposizione di placche e grovigli da precedenti studi di neuropatologia.

[F-18]FDDNP è una sonda per imaging molecolare PET con elevata affinità di legame in vitro per placche amiloidi, NFT e depositi fibrillari di tau come mostrato con microscopia a fluorescenza con FDDNP non radioattivo.

Oltre all'ipotesi di cui sopra, i dati neuropatologici del follow-up dell'autopsia (quando saranno disponibili) saranno utilizzati per determinare le correlazioni tra i modelli di deposizione di placche regionali e grovigli osservati negli studi neuropatologici con i risultati di imaging delle scansioni [F-18] FDDNP.

Sfondo:

Prove emergenti indicano che il TBI lieve e ripetitivo può avere effetti di lunga durata in seguito all'esposizione durante sport di contatto o attività militari. A seguito dei recenti conflitti militari, un'alta percentuale di veterani statunitensi è tornata dalle guerre in Iraq e in Afghanistan con ferite alla testa dovute a meccanismi non penetranti.

La sindrome di CTE è stata descritta in precedenti ricerche condotte su atleti di sport di contatto e veterani militari (Omalu et al, 2005, 2006, 2010). Inoltre, studi su calciatori professionisti in pensione hanno dimostrato un alto tasso di demenza, AD, decadimento cognitivo lieve e depressione (Guskiewicz et al, 2005, 2007).

L'encefalopatia traumatica cronica consiste in una caratteristica sindrome neurocomportamentale che si manifesta con compromissione del funzionamento personale e professionale, disturbi emotivi, depressione, abuso di alcol e sostanze, deterioramento cognitivo e comportamento suicida. In genere inizia dopo un periodo di latenza di diversi anni a seguito di trauma cranico singolo o ripetuto. Una storia di commozione cerebrale può o non può essere presente. Il correlato neuroanatomico consiste in una tauopatia, la colorazione anormale indicativa della deposizione di proteine ​​tau nei corpi delle cellule neuronali e nelle loro connessioni assonali e dendritiche. Questi cambiamenti rappresentativi di NFT e fili neuritici sono caratteristici della CTE e la distinguono da altre forme di neurodegenerazione.

L'encefalopatia traumatica cronica ha una distribuzione classica che differisce da altre forme di neurodegenerazione (Barrio et al, 2015). Le aree interessate sono le cortecce temporale e frontale, oltre al mesencefalo e ponte superiore, locus coeruleus e substantia nigra. Questa distribuzione, insieme alla storia di esposizioni multiple a trauma cranico lieve, alla distribuzione per età e ai modelli anatomici, distingue ulteriormente questa condizione dall'AD e da altre forme di demenza.

Attualmente, l'unico metodo per diagnosticare la CTE è attraverso l'esame cerebrale post mortem, utilizzando speciali tecniche di immunocolorazione per i depositi di proteine ​​tau negli NFT e nei fili neuritici. La capacità di visualizzare raccolte di proteine ​​​​tau in vivo sotto forma di NFT fornirebbe enormi vantaggi per la gestione clinica, il trattamento e possibilmente la prevenzione se fosse confermata una diagnosi pre-morbosa. Le implicazioni per le comunità sportive, le organizzazioni militari e la popolazione in generale, tutte potenzialmente esposte al trauma cranico, sono enormi.

Gli scienziati dell'UCLA hanno sviluppato un metodo in vivo per misurare NFT, depositi fibrillari di tau e placche amiloidi nel cervello. Questa scoperta è stata guidata dal Dr. Jorge Barrio (Dipartimento di Farmacologia Molecolare e Medica), dal Dr. Gary Small (Divisione di Psichiatria Geriatrica dell'UCLA) e altri. Hanno cercato un modo per misurare direttamente l'evidenza fisica di AD - placche amiloidi e NFT tau - nel paziente vivente. Una chiave per la scoperta è stata la consapevolezza che gli ambienti interni di queste proteine ​​anormali erano idrofobici, cioè meno amichevoli per l'acqua che per il grasso. Il dottor Jorge Barrio ha sintetizzato un nuovo gruppo di composti che prosperavano in questi ambienti idrofobici e queste molecole passavano facilmente dal flusso sanguigno ai tessuti cerebrali.

Negli studi autoptici iniziali, il gruppo dell'UCLA ha scoperto che uno di questi nuovi composti (chiamato FDDNP - UCLA Patent Ref. No. 1998-507-1) mostrava chiaramente le caratteristiche ben definite necessarie per visualizzare questi depositi proteici anomali. Hanno quindi iniettato una forma radioattiva del composto nelle vene di pazienti affetti da AD vivi e la scansione PET ha misurato con precisione la concentrazione e la posizione del composto nel cervello del paziente. Ciò ha permesso loro di vedere per la prima volta segnali aumentati provenienti da cervelli umani viventi in aree che contenevano raccolte dense di proteine ​​​​anormali. .

Il marcatore chimico essenzialmente cerca e si attacca temporaneamente ai depositi anormali di amiloide e tau, fornendo così un segnale di scansione PET nelle aree del cervello dove le proteine ​​sono presenti in alte concentrazioni. Nelle persone sane senza AD, queste regioni del cervello producono poco o nessun segnale. Tuttavia, nelle persone affette dalla malattia, il segnale è così forte e preciso che in realtà è correlato al grado di compromissione della memoria di ciascun individuo. Il gruppo dell'UCLA ha anche scoperto che le persone a rischio di AD (deterioramento cognitivo lieve) hanno un modello di segnale [F-18]FDDNP intermedio tra i partecipanti cognitivamente intatti e quelli con AD, e che i partecipanti con un rischio genetico per l'AD mostrano maggiore legame [F-18] FDDNP (Small et al, 2006, 2009). Pertanto, questa tecnologia potrebbe aiutare nella diagnosi precoce della malattia in modo che i trattamenti di prevenzione possano essere utilizzati prima di un significativo declino cognitivo. Sarà anche utile per rilevare e sviluppare trattamenti per altre condizioni. I pazienti con demenza che hanno diversi approcci terapeutici (ad esempio, frontotemporale) hanno un pattern [F-18]FDDNP-PET distinto dall'AD, così come i pazienti con deterioramento cognitivo associato alla malattia da prioni (Kepe et al, 2010).