Lésion cérébrale traumatique et risque d'encéphalopathie traumatique chronique

Le projet impliquait des évaluations cliniques et neuropsychologiques de participants ayant des antécédents de TBI et des symptômes évocateurs de CTE ; effectuer des scans [F-18]FDDNP-PET sur ces participants ; déterminer si les schémas de liaison du [F-18]FDDNP dans le cerveau diffèrent de ceux des témoins normaux et de la démence d'Alzheimer (MA) (disponibles à partir d'autres études). Des recherches antérieures ont montré que [F-18]FDDNP-PET produit des schémas de liaison dans le cerveau qui indiquent des concentrations élevées d'enchevêtrements neurofibrillaires tau (NFT) et de plaques amyloïdes (Small et al, 2006).

Les chercheurs visaient à tester l'hypothèse suivante : [F-18]FDDNP-PET scans démontrera des schémas cérébraux de liaison chez les participants suspects de CTE qui diffèrent des schémas cérébraux observés chez les participants témoins cognitivement intacts et les participants atteints de MA. Les schémas de liaison [F-18]FDDNP-PET devraient être cohérents avec les schémas connus de dépôt de plaque et d'enchevêtrement issus d'études de neuropathologie antérieures.

Le [F-18]FDDNP est une sonde d'imagerie moléculaire TEP avec une affinité de liaison in vitro élevée pour les plaques amyloïdes, les NFT et les dépôts de tau fibrillaire, comme le montre la microscopie à fluorescence avec le FDDNP non radioactif.

En plus de l'hypothèse ci-dessus, les données neuropathologiques du suivi de l'autopsie (lorsqu'elles seront disponibles) seront utilisées pour déterminer les corrélations entre les modèles régionaux de dépôt de plaque et d'enchevêtrement observés dans les études neuropathologiques avec les résultats d'imagerie des scans [F-18] FDDNP.

Arrière-plan:

De nouvelles preuves indiquent que des traumatismes crâniens légers et répétitifs peuvent avoir des effets durables après une exposition lors de sports de contact ou d'activités militaires. À la suite de récents conflits militaires, une forte proportion d'anciens combattants américains sont revenus des guerres en Irak et en Afghanistan avec des blessures à la tête résultant de mécanismes non pénétrants.

Le syndrome de CTE a été décrit dans des recherches antérieures réalisées sur des athlètes de sports de contact et des vétérans militaires (Omalu et al, 2005, 2006, 2010). De plus, des études sur des joueurs de football professionnels à la retraite ont démontré un taux élevé de démence, de maladie d'Alzheimer, de troubles cognitifs légers et de dépression (Guskiewicz et al, 2005, 2007).

L'encéphalopathie traumatique chronique consiste en un syndrome neurocomportemental caractéristique qui se manifeste par une altération du fonctionnement personnel et professionnel, des troubles émotionnels, la dépression, l'alcoolisme et la toxicomanie, des troubles cognitifs et un comportement suicidaire. Elle débute généralement après une période de latence de plusieurs années suite à des TBI simples ou répétés. Des antécédents de commotion cérébrale peuvent être présents ou non. Le corrélat neuroanatomique consiste en une tauopathie, la coloration anormale indiquant le dépôt de protéine tau dans les corps cellulaires neuronaux et leurs connexions axonales et dendritiques. Ces changements représentatifs des NFT et des fils neuritiques sont caractéristiques du CTE et le distinguent des autres formes de neurodégénérescence.

L'encéphalopathie traumatique chronique a une distribution classique qui diffère des autres formes de neurodégénérescence (Barrio et al, 2015). Les zones d'atteinte sont les cortex temporal et frontal, en plus du mésencéphale et du pont supérieur, du locus coeruleus et de la substantia nigra. Cette distribution, ainsi que les antécédents d'expositions multiples à un traumatisme crânien léger, la répartition par âge et les schémas anatomiques distinguent davantage cette condition de la MA et d'autres formes de démence.

Actuellement, la seule méthode pour diagnostiquer la CTE est l'examen post-mortem du cerveau, en utilisant des techniques spéciales d'immuno-coloration pour les dépôts de protéines tau dans les NFT et les fils neuritiques. La capacité d'imager des collections de protéines tau in vivo sous la forme de NFT offrirait un avantage considérable pour la gestion clinique, le traitement et éventuellement la prévention si un diagnostic pré-morbide pouvait être confirmé. Les implications pour les communautés sportives, les organisations militaires et la population en général, qui ont toutes une exposition potentielle au TBI, sont énormes.

Les scientifiques de l'UCLA ont développé une méthode in vivo pour mesurer les NFT, les dépôts fibrillaires de tau et les plaques amyloïdes dans le cerveau. Cette découverte a été dirigée par le Dr Jorge Barrio (Département de pharmacologie moléculaire et médicale), le Dr Gary Small (Division de psychiatrie gériatrique de l'UCLA) et d'autres. Ils ont cherché un moyen de mesurer directement les preuves physiques de la maladie d'Alzheimer - plaques amyloïdes et tau NFT - chez le patient vivant. Une clé de la découverte a été la prise de conscience que les environnements internes de ces protéines anormales étaient hydrophobes, c'est-à-dire moins favorables à l'eau qu'aux graisses. Le Dr Jorge Barrio a synthétisé un nouveau groupe de composés qui prospéraient dans ces environnements hydrophobes, et ces molécules passaient facilement du flux sanguin aux tissus cérébraux.

Dans les premières études d'autopsie, le groupe UCLA a découvert que l'un de ces nouveaux composés (appelé FDDNP - UCLA Patent Ref. No. 1998-507-1) présentait clairement les caractéristiques bien définies nécessaires pour imager ces dépôts de protéines anormaux. Ils ont ensuite injecté une forme radioactive du composé dans les veines de patients vivants de la maladie d'Alzheimer, et le PET scan a mesuré avec précision la concentration et l'emplacement du composé dans le cerveau du patient. Cela leur a permis de voir pour la première fois une augmentation des signaux provenant de cerveaux humains vivants dans des zones contenant des collections denses de protéines anormales. .

Le marqueur chimique recherche essentiellement et se fixe temporairement sur les dépôts anormaux d'amyloïde et de tau, fournissant ainsi un signal de PET scan dans les zones du cerveau où les protéines sont présentes à des concentrations élevées. Chez les personnes en bonne santé sans MA, ces régions du cerveau produisent peu ou pas de signal. Cependant, chez les personnes atteintes de la maladie, le signal est si fort et précis qu'il est en fait corrélé au degré de déficience de la mémoire de chaque individu. Le groupe UCLA a également découvert que les personnes à risque de maladie d'Alzheimer (trouble cognitif léger) ont un schéma de signal [F-18]FDDNP intermédiaire entre les participants cognitivement intacts et ceux atteints de maladie d'Alzheimer, et que les participants présentant un risque génétique de maladie d'Alzheimer montrent liaison [F-18]FDDNP plus élevée (Small et al, 2006, 2009). Par conséquent, cette technologie pourrait aider à la détection précoce de la maladie afin que des traitements de prévention puissent être utilisés avant un déclin cognitif important. Il sera également utile pour détecter et développer des traitements pour d'autres conditions. Les patients atteints de démence qui ont différentes approches de traitement (par exemple, frontotemporal) ont un schéma [F-18]FDDNP-PET distinct de la MA, tout comme les patients atteints de troubles cognitifs associés à la maladie à prions (Kepe et al, 2010).