Lesión cerebral traumática y riesgo de encefalopatía traumática crónica

El proyecto involucró evaluaciones clínicas y neuropsicológicas de participantes con antecedentes de TBI y síntomas sugestivos de CTE; realizar escaneos [F-18]FDDNP-PET en esos participantes; determinar si los patrones de unión de [F-18]FDDNP en el cerebro difieren de los de los controles normales y la demencia de Alzheimer (AD) (disponible de otros estudios). Investigaciones anteriores han demostrado que [F-18]FDDNP-PET produce patrones de unión en el cerebro que indican altas concentraciones de ovillos neurofibrilares tau (NFT) y placas amiloides (Small et al, 2006).

Los investigadores intentaron probar la siguiente hipótesis: [F-18]FDDNP-PET demostrará patrones cerebrales de unión en participantes con sospecha de CTE que difieren de los patrones cerebrales observados en participantes control cognitivamente intactos y participantes con EA. Se espera que los patrones de unión de [F-18]FDDNP-PET sean consistentes con los patrones de depósito de placa y maraña conocidos de estudios neuropatológicos previos.

[F-18]FDDNP es una sonda de imagenología molecular PET con alta afinidad de unión in vitro a placas amiloides, NFT y depósitos fibrilares de tau como se muestra con microscopía fluorescente con FDDNP no radiactivo.

Además de la hipótesis anterior, los datos neuropatológicos del seguimiento de la autopsia (cuando estén disponibles) se utilizarán para determinar las correlaciones entre la placa regional y los patrones de depósito de marañas observados en estudios neuropatológicos con resultados de imágenes de exploraciones con [F-18]FDDNP.

Fondo:

La evidencia emergente indica que la TBI leve y repetitiva puede tener efectos duraderos después de la exposición durante deportes de contacto o actividades militares. Como resultado de los conflictos militares recientes, una gran proporción de los veteranos estadounidenses han regresado de las guerras en Irak y Afganistán con lesiones en la cabeza provocadas por mecanismos no penetrantes.

El síndrome de CTE se ha descrito en investigaciones previas realizadas en atletas de deportes de contacto y veteranos militares (Omalu et al, 2005, 2006, 2010). Además, los estudios de jugadores de fútbol profesionales retirados han demostrado una alta tasa de demencia, EA, deterioro cognitivo leve y depresión (Guskiewicz et al, 2005, 2007).

La encefalopatía traumática crónica consiste en un síndrome neuroconductual característico que se manifiesta por deterioro del funcionamiento personal y profesional, trastornos emocionales, depresión, abuso de alcohol y sustancias, deterioro cognitivo y comportamiento suicida. Por lo general, comienza después de un período de latencia de varios años después de TBI únicos o repetidos. Una historia de conmoción cerebral puede o no estar presente. El correlato neuroanatómico consiste en una tauopatía, la tinción anormal indicativa del depósito de proteína tau en los cuerpos de las células neuronales y sus conexiones axonales y dendríticas. Estos cambios representativos de NFT y hilos neuríticos son característicos de CTE y lo distinguen de otras formas de neurodegeneración.

La encefalopatía traumática crónica tiene una distribución clásica que difiere de otras formas de neurodegeneración (Barrio et al, 2015). Las áreas de afectación son las cortezas temporal y frontal, además del mesencéfalo y la parte superior de la protuberancia, el locus coeruleus y la sustancia negra. Esta distribución, junto con la historia de exposiciones múltiples a TBI leve, la distribución por edad y los patrones anatómicos distinguen aún más esta condición de la EA y otras formas de demencia.

Actualmente, el único método para diagnosticar CTE es a través de un examen de cerebro post-mortem, utilizando técnicas especiales de inmunotinción para depósitos de proteína tau en NFT y hilos neuríticos. La capacidad de obtener imágenes de colecciones de proteína tau in vivo en forma de NFT proporcionaría un gran beneficio para el manejo clínico, el tratamiento y posiblemente la prevención si se pudiera confirmar un diagnóstico premórbido. Las implicaciones para las comunidades deportivas, las organizaciones militares y la población en general, todos los cuales tienen una exposición potencial a TBI, son tremendas.

Los científicos de la UCLA han desarrollado un método in vivo para medir las NFT, los depósitos fibrilares de tau y las placas de amiloide en el cerebro. Este descubrimiento fue dirigido por el Dr. Jorge Barrio (Departamento de Farmacología Molecular y Médica), el Dr. Gary Small (División de Psiquiatría Geriátrica de UCLA) y otros. Buscaron una forma de medir directamente la evidencia física de la EA (placas amiloides y NFT de tau) en el paciente vivo. Una clave del descubrimiento fue darse cuenta de que los ambientes internos de estas proteínas anormales eran hidrofóbicos, es decir, menos amigables con el agua que con las grasas. El Dr. Jorge Barrio sintetizó un nuevo grupo de compuestos que prosperaron en estos ambientes hidrofóbicos, y estas moléculas pasaron fácilmente del torrente sanguíneo a los tejidos cerebrales.

En los estudios iniciales de autopsia, el grupo de la UCLA encontró que uno de estos nuevos compuestos (llamado FDDNP - Patente de UCLA Ref. No. 1998-507-1) mostraba claramente las características bien definidas necesarias para obtener imágenes de estos depósitos anormales de proteínas. Luego inyectaron una forma radiactiva del compuesto en las venas de pacientes vivos con AD, y la tomografía por emisión de positrones midió con precisión la concentración y ubicación del compuesto en el cerebro del paciente. Esto les permitió ver por primera vez un aumento de las señales provenientes de cerebros humanos vivos en áreas que contenían densas colecciones de proteínas anormales. .

El marcador químico esencialmente busca y se adhiere temporalmente a los depósitos anormales de amiloide y tau, proporcionando así una señal de exploración PET en las áreas del cerebro donde las proteínas están presentes en altas concentraciones. En personas sanas sin AD, estas regiones del cerebro producen poca o ninguna señal. Sin embargo, en las personas con la enfermedad, la señal es tan fuerte y precisa que en realidad se correlaciona con el grado de deterioro de la memoria de cada individuo. El grupo de la UCLA también descubrió que las personas que están en riesgo de AD (deterioro cognitivo leve) tienen un patrón de señal [F-18]FDDNP intermedio entre los participantes cognitivamente intactos y aquellos con AD, y que los participantes con un riesgo genético de AD muestran mayor unión de [F-18]FDDNP (Small et al, 2006, 2009). Por lo tanto, esta tecnología podría ayudar en la detección temprana de la enfermedad para que los tratamientos de prevención puedan usarse antes del deterioro cognitivo significativo. También será útil para detectar y desarrollar tratamientos para otras afecciones. Los pacientes con demencias que tienen diferentes enfoques de tratamiento (p. ej., frontotemporal) tienen un patrón [F-18]FDDNP-PET distinto de la EA, al igual que los pacientes con deterioro cognitivo relacionado con la enfermedad priónica (Kepe et al, 2010).