Traumatisch hersenletsel en risico op chronische traumatische encefalopathie

Het project omvatte klinische en neuropsychologische evaluaties van deelnemers met een geschiedenis van TBI en symptomen die wijzen op CTE; het uitvoeren van [F-18]FDDNP-PET-scans op die deelnemers; bepalen of patronen van [F-18]FDDNP-binding in de hersenen verschillen van die van normale controles en Alzheimer's dementie (AD) (beschikbaar uit andere studies). Eerder onderzoek heeft aangetoond dat [F-18]FDDNP-PET bindingspatronen in de hersenen produceert die wijzen op hoge concentraties van tau neurofibrillaire knopen (NFT's) en amyloïde plaques (Small et al, 2006).

De onderzoekers probeerden de volgende hypothese te testen: [F-18]FDDNP-PET-scans zullen cerebrale bindingspatronen aantonen bij deelnemers met vermoedelijke CTE die verschillen van cerebrale patronen die worden waargenomen bij cognitief intacte controledeelnemers en deelnemers met AD. De [F-18]FDDNP-PET-bindingspatronen zullen naar verwachting consistent zijn met bekende plaque- en kluwenafzettingspatronen uit eerdere neuropathologische onderzoeken.

[F-18]FDDNP is een PET-probe voor moleculaire beeldvorming met een hoge in vitro bindingsaffiniteit voor amyloïde plaques, NFT's en fibrillaire tau-afzettingen, zoals aangetoond met fluorescentiemicroscopie met niet-radioactieve FDDNP.

Naast de bovenstaande hypothese zullen neuropathologische gegevens van autopsie-follow-up (wanneer deze beschikbaar komen) worden gebruikt om correlaties te bepalen tussen regionale plaque- en tangle-afzettingspatronen waargenomen in neuropathologische studies met beeldvormingsresultaten van [F-18]FDDNP-scans.

Achtergrond:

Opkomend bewijs geeft aan dat herhaalde, milde TBI langdurige effecten kan hebben na blootstelling tijdens contactsporten of militaire activiteiten. Als gevolg van recente militaire conflicten is een groot deel van de Amerikaanse veteranen teruggekeerd uit de oorlogen in Irak en Afghanistan met hoofdletsel als gevolg van niet-penetrerende mechanismen.

Het syndroom van CTE is beschreven in eerder onderzoek bij contactsportatleten en militaire veteranen (Omalu et al, 2005, 2006, 2010). Bovendien hebben studies van gepensioneerde profvoetballers een hoge mate van dementie, AD, milde cognitieve stoornissen en depressie aangetoond (Guskiewicz et al, 2005, 2007).

Chronische traumatische encefalopathie bestaat uit een karakteristiek neurogedragssyndroom dat zich manifesteert door een verminderd persoonlijk en professioneel functioneren, emotionele stoornissen, depressie, alcohol- en middelenmisbruik, cognitieve stoornissen en suïcidaal gedrag. Het begint meestal na een latentieperiode van meerdere jaren na enkele of herhaalde TBI's. Een geschiedenis van hersenschudding kan al dan niet aanwezig zijn. Het neuroanatomische correlaat bestaat uit een tauopathie, de abnormale kleuring die wijst op de afzetting van tau-eiwitten in neuronale cellichamen en hun axonale en dendritische verbindingen. Deze representatieve veranderingen van NFT's en neuritische draden zijn kenmerkend voor CTE en onderscheiden het van andere vormen van neurodegeneratie.

Chronische traumatische encefalopathie heeft een klassieke distributie die verschilt van andere vormen van neurodegeneratie (Barrio et al, 2015). De betrokken gebieden zijn de temporale en frontale cortex, naast het mesencephalon en de bovenste pons, locus coeruleus en substantia nigra. Deze verdeling, samen met de geschiedenis van meerdere blootstellingen aan milde TBI, de leeftijdsverdeling en anatomische patronen onderscheidt deze aandoening verder van AD en andere vormen van dementie.

Momenteel is de enige methode om CTE te diagnosticeren via post-mortem hersenonderzoek, met behulp van speciale immunokleuringstechnieken voor tau-eiwitafzettingen in NFT's en neuritische draden. Het vermogen om verzamelingen van tau-eiwitten in vivo in de vorm van NFT's in beeld te brengen, zou een enorm voordeel opleveren voor klinisch beheer, behandeling en mogelijk preventie als een pre-morbide diagnose zou kunnen worden bevestigd. De implicaties voor de sportgemeenschappen, militaire organisaties en de algemene bevolking, die allemaal mogelijk worden blootgesteld aan TBI, zijn enorm.

Wetenschappers van UCLA hebben een in vivo methode ontwikkeld om NFT's, fibrillaire tau-afzettingen en amyloïde plaques in de hersenen te meten. Deze ontdekking werd geleid door Dr. Jorge Barrio (Afdeling Moleculaire en Medische Farmacologie), Dr. Gary Small (UCLA Afdeling Geriatrische Psychiatrie) en anderen. Ze zochten een manier om het fysieke bewijs van AD - amyloïde plaques en tau-NFT's - bij de levende patiënt direct te meten. Een sleutel tot de ontdekking was het besef dat de interne omgeving van deze abnormale eiwitten hydrofoob was, dat wil zeggen minder vriendelijk voor water dan voor vet. Dr. Jorge Barrio synthetiseerde een nieuwe groep verbindingen die gedijden in deze hydrofobe omgevingen, en deze moleculen gingen gemakkelijk van de bloedbaan naar hersenweefsel.

In eerste autopsiestudies ontdekte de UCLA-groep dat een van deze nieuwe verbindingen (genaamd FDDNP - UCLA Patent Ref. Nr. 1998-507-1) duidelijk de goed gedefinieerde kenmerken vertoonde die nodig zijn om deze abnormale eiwitafzettingen in beeld te brengen. Vervolgens injecteerden ze een radioactieve vorm van de verbinding in de aderen van levende AD-patiënten, en de PET-scan mat nauwkeurig de concentratie en locatie van de verbinding in de hersenen van de patiënt. Hierdoor konden ze voor het eerst verhoogde signalen zien die afkomstig waren van levende menselijke hersenen in gebieden met dichte verzamelingen van de abnormale eiwitten. .

De chemische marker zoekt in wezen de abnormale amyloïde- en tau-afzettingen op en hecht zich er tijdelijk aan, waardoor een PET-scansignaal wordt afgegeven in de hersengebieden waar de eiwitten in hoge concentraties aanwezig zijn. Bij gezonde mensen zonder AD produceren deze hersengebieden weinig of geen signaal. Bij mensen met de ziekte is het signaal echter zo sterk en nauwkeurig dat het feitelijk correleert met de mate van geheugenstoornis van elk individu. De UCLA-groep heeft ook ontdekt dat mensen die risico lopen op AD (milde cognitieve stoornis) een [F-18]FDDNP-signaalpatroon hebben tussen cognitief intacte deelnemers en mensen met AD, en dat deelnemers met een genetisch risico op AD hogere [F-18] FDDNP-binding (Small et al, 2006, 2009). Daarom zou deze technologie kunnen helpen bij vroege detectie van de ziekte, zodat preventieve behandelingen kunnen worden gebruikt voordat er significante cognitieve achteruitgang optreedt. Het zal ook nuttig zijn bij het opsporen en ontwikkelen van behandelingen voor andere aandoeningen. Patiënten met dementie die verschillende behandelingsbenaderingen hebben (bijv. frontotemporaal) hebben een [F-18]FDDNP-PET-patroon dat verschilt van AD, evenals patiënten met cognitieve stoornissen geassocieerd met prionziekte (Kepe et al, 2010).