Urazowe uszkodzenie mózgu i ryzyko przewlekłej encefalopatii urazowej

Projekt obejmował ocenę kliniczną i neuropsychologiczną uczestników z historią TBI i objawami sugerującymi CTE; wykonywanie skanów [F-18]FDDNP-PET na tych uczestnikach; określenie, czy wzorce wiązania [F-18]FDDNP w mózgu różnią się od wzorców normalnych kontroli i otępienia typu alzheimerowskiego (AD) (dostępne z innych badań). Wcześniejsze badania wykazały, że [F-18]FDDNP-PET wytwarza wzorce wiązania w mózgu, które wskazują na wysokie stężenie splątków neurofibrylarnych tau (NFT) i blaszek amyloidowych (Small i in., 2006).

Badacze mieli na celu przetestowanie następującej hipotezy: [F-18] Skany FDDNP-PET wykażą mózgowe wzorce wiązania u uczestników z podejrzeniem CTE, które różnią się od wzorców mózgowych obserwowanych u nienaruszonych poznawczo uczestników kontrolnych i uczestników z AD. Oczekuje się, że wzorce wiązania [F-18]FDDNP-PET będą zgodne ze znanymi wzorami odkładania się płytki i splątków z poprzednich badań neuropatologicznych.

[F-18]FDDNP to sonda do obrazowania molekularnego PET o wysokim powinowactwie wiązania in vitro z płytkami amyloidowymi, NFT i włóknistymi złogami tau, jak pokazano za pomocą mikroskopii fluorescencyjnej z nieradioaktywnym FDDNP.

Oprócz powyższej hipotezy, dane neuropatologiczne z obserwacji sekcji zwłok (kiedy staną się dostępne) zostaną wykorzystane do określenia korelacji między regionalnymi wzorami odkładania się płytek i splątków obserwowanymi w badaniach neuropatologicznych z wynikami obrazowania ze skanów [F-18]FDDNP.

Tło:

Pojawiające się dowody wskazują, że powtarzające się, łagodne TBI mogą mieć długotrwałe skutki po ekspozycji podczas sportów kontaktowych lub działań wojskowych. W wyniku niedawnych konfliktów zbrojnych duża część amerykańskich weteranów wróciła z wojen w Iraku i Afganistanie z urazami głowy wynikającymi z mechanizmów niepenetrujących.

Zespół CTE został opisany we wcześniejszych badaniach przeprowadzonych na sportowcach uprawiających sporty kontaktowe i weteranach wojskowych (Omalu i in., 2005, 2006, 2010). Ponadto badania emerytowanych zawodowych piłkarzy wykazały wysoki odsetek demencji, AD, łagodnych zaburzeń poznawczych i depresji (Guskiewicz i in., 2005, 2007).

Przewlekła encefalopatia pourazowa składa się z charakterystycznego zespołu neurobehawioralnego objawiającego się zaburzeniami funkcjonowania osobistego i zawodowego, zaburzeniami emocjonalnymi, depresją, nadużywaniem alkoholu i substancji psychoaktywnych, zaburzeniami funkcji poznawczych oraz zachowaniami samobójczymi. Zwykle rozpoczyna się po kilkuletnim okresie utajenia po pojedynczym lub powtarzającym się TBI. Historia wstrząsu mózgu może być obecna lub nie. Korelat neuroanatomiczny składa się z tauopatii, nieprawidłowego barwienia wskazującego na odkładanie się białka tau w ciałach komórek nerwowych oraz ich połączeniach aksonalnych i dendrytycznych. Te reprezentatywne zmiany NFT i nici neurytycznych są charakterystyczne dla CTE i odróżniają je od innych form neurodegeneracji.

Przewlekła encefalopatia pourazowa ma klasyczny rozkład, który różni się od innych form neurodegeneracji (Barrio i in., 2015). Obszary zaangażowania to kora skroniowa i czołowa, oprócz śródmózgowia i górnego mostu, miejsce sinawe i istota czarna. Ten rozkład, wraz z historią wielokrotnego narażenia na łagodny TBI, rozkładem wiekowym i wzorami anatomicznymi dodatkowo odróżnia ten stan od AD i innych form demencji.

Obecnie jedyną metodą diagnozowania CTE jest pośmiertne badanie mózgu z użyciem specjalnych technik barwienia immunologicznego w celu wykrycia złogów białka tau w NFT i niciach neurytycznych. Zdolność do obrazowania kolekcji białek tau in vivo w postaci NFT przyniosłaby ogromne korzyści w postępowaniu klinicznym, leczeniu i prawdopodobnie zapobieganiu, gdyby udało się potwierdzić diagnozę przedchorobową. Konsekwencje dla społeczności sportowych, organizacji wojskowych i ogółu społeczeństwa, z których wszyscy są potencjalnie narażeni na TBI, są ogromne.

Naukowcy z UCLA opracowali metodę in vivo do pomiaru NFT, włóknistych złogów tau i blaszek amyloidowych w mózgu. Odkryciem tym kierowali dr Jorge Barrio (Wydział Farmakologii Molekularnej i Medycznej), dr Gary Small (Oddział Psychiatrii Geriatrycznej UCLA) i inni. Poszukiwali sposobu bezpośredniego pomiaru fizycznych dowodów choroby Alzheimera – blaszek amyloidowych i NFT tau – u żyjącego pacjenta. Kluczem do odkrycia było uświadomienie sobie, że wewnętrzne środowiska tych nieprawidłowych białek są hydrofobowe, to znaczy mniej przyjazne dla wody niż dla tłuszczu. Dr Jorge Barrio zsyntetyzował nową grupę związków, które rozwijały się w tych hydrofobowych środowiskach i te cząsteczki łatwo przenikały z krwiobiegu do tkanek mózgu.

We wstępnych badaniach autopsyjnych grupa UCLA odkryła, że ​​jeden z tych nowych związków (nazwany FDDNP – patent UCLA nr ref. 1998-507-1) wyraźnie wykazywał dobrze zdefiniowane cechy potrzebne do zobrazowania tych nieprawidłowych złogów białkowych. Następnie wstrzyknęli radioaktywną postać związku do żył żyjących pacjentów z AD, a skan PET dokładnie zmierzył stężenie i lokalizację związku w mózgu pacjenta. To pozwoliło im po raz pierwszy zobaczyć zwiększone sygnały pochodzące z żywych ludzkich mózgów w obszarach, które zawierały gęste zbiory nieprawidłowych białek. .

Marker chemiczny zasadniczo wyszukuje i tymczasowo przyłącza się do nieprawidłowych złogów amyloidu i tau, dostarczając w ten sposób sygnał skanowania PET w obszarach mózgu, w których białka występują w wysokich stężeniach. U zdrowych osób bez AD te obszary mózgu wytwarzają niewielki lub żaden sygnał. Jednak u osób z tą chorobą sygnał jest tak silny i dokładny, że faktycznie koreluje ze stopniem upośledzenia pamięci każdej osoby. Grupa UCLA odkryła również, że osoby zagrożone AD (łagodne upośledzenie funkcji poznawczych) mają wzorzec sygnału [F-18]FDDNP pośredni między uczestnikami nienaruszonymi poznawczo a osobami z AD, a uczestnicy z genetycznym ryzykiem AD wykazują wyższe wiązanie [F-18]FDDNP (Small i in., 2006, 2009). Dlatego technologia ta może pomóc we wczesnym wykrywaniu choroby, tak aby można było zastosować leczenie zapobiegawcze przed znacznym pogorszeniem funkcji poznawczych. Będzie również przydatny w wykrywaniu i opracowywaniu metod leczenia innych schorzeń. Pacjenci z demencją, którzy mają różne podejścia do leczenia (np. czołowo-skroniowe), mają wzór [F-18]FDDNP-PET inny niż AD, podobnie jak pacjenci z zaburzeniami poznawczymi związanymi z chorobą prionową (Kepe i in., 2010).