Traumatisk hjerneskade og risiko for kronisk traumatisk encefalopati

Prosjektet involverte kliniske og nevropsykologiske evalueringer av deltakere med historie om TBI og symptomer som tyder på CTE; utføre [F-18]FDDNP-PET-skanninger på disse deltakerne; avgjøre om mønstre for [F-18]FDDNP-binding i hjernen er forskjellig fra mønstrene til normale kontroller og Alzheimers demens (AD) (tilgjengelig fra andre studier). Tidligere forskning har vist at [F-18]FDDNP-PET produserer bindingsmønstre i hjernen som indikerer høye konsentrasjoner av tau nevrofibrillære floker (NFT) og amyloidplakk (Small et al, 2006).

Etterforskerne hadde som mål å teste følgende hypotese: [F-18]FDDNP-PET-skanninger vil demonstrere cerebrale bindingsmønstre hos deltakere med mistenkt CTE som skiller seg fra cerebrale mønstre observert hos kognitivt intakte kontrolldeltakere og deltakere med AD. [F-18]FDDNP-PET-bindingsmønstre forventes å være i samsvar med kjente plakk- og flokeavsetningsmønstre fra tidligere nevropatologiske studier.

[F-18]FDDNP er en molekylær PET-bildeprobe med høy in vitro-bindingsaffinitet til amyloidplakk, NFT-er og fibrillære tau-avsetninger som vist med fluorescerende mikroskopi med ikke-radioaktiv FDDNP.

I tillegg til hypotesen ovenfor, vil nevropatologiske data fra obduksjonsoppfølging (når de blir tilgjengelige) brukes til å bestemme korrelasjoner mellom regionale plakk- og flokeavsetningsmønstre observert i nevropatologiske studier med avbildningsresultater fra [F-18]FDDNP-skanninger.

Bakgrunn:

Nye bevis indikerer at repeterende, mild TBI kan ha langvarige effekter etter eksponering under kontaktsport eller militære aktiviteter. Som et resultat av nylige militære konflikter har en høy andel av amerikanske veteraner returnert fra krigene i Irak og Afghanistan med hodeskader som følge av ikke-penetrerende mekanismer.

Syndromet til CTE har blitt beskrevet i tidligere forskning utført på kontaktidrettsutøvere og militærveteraner (Omalu et al, 2005, 2006, 2010). I tillegg har studier av pensjonerte profesjonelle fotballspillere vist en høy grad av demens, AD, mild kognitiv svikt og depresjon (Guskiewicz et al, 2005, 2007).

Kronisk traumatisk encefalopati består av et karakteristisk nevroatferdssyndrom manifestert av nedsatt personlig og profesjonell funksjon, følelsesmessige forstyrrelser, depresjon, alkohol- og rusmisbruk, kognitiv svikt og selvmordsatferd. Det begynner vanligvis etter en latensperiode på flere år etter enkeltstående eller gjentatte TBI. En historie med hjernerystelse kan være til stede eller ikke. Det neuroanatomiske korrelatet består av en tauopati, den unormale fargingen som indikerer tau-proteinavsetning i nevronale cellelegemer og deres aksonale og dendritiske forbindelser. Disse representative endringene av NFT-er og nevritiske tråder er karakteristiske for CTE, og skiller den fra andre former for nevrodegenerasjon.

Kronisk traumatisk encefalopati har en klassisk fordeling som skiller seg fra andre former for nevrodegenerasjon (Barrio et al, 2015). Involveringsområdene er de temporale og frontale cortexene, i tillegg til mesencephalon og øvre pons, locus coeruleus og substantia nigra. Denne fordelingen, sammen med historien om flere eksponeringer for mild TBI, aldersfordelingen og anatomiske mønstre skiller denne tilstanden ytterligere fra AD og andre former for demens.

Foreløpig er den eneste metoden for å diagnostisere CTE gjennom post-mortem hjerneundersøkelse, ved bruk av spesielle immunfargingsteknikker for tau-proteinavleiringer i NFT-er og nevritiske tråder. Evnen til å avbilde tau-proteinsamlinger in vivo i form av NFT-er vil gi enorm fordel for klinisk behandling, behandling og muligens forebygging dersom en pre-morbid diagnose kan bekreftes. Implikasjonene for idrettssamfunnene, militære organisasjoner og befolkningen generelt, som alle har potensiell eksponering for TBI, er enorme.

UCLA-forskere har utviklet en in vivo-metode for å måle NFT-er, fibrillære tau-avsetninger og amyloidplakk i hjernen. Denne oppdagelsen ble ledet av Dr. Jorge Barrio (Institutt for molekylær og medisinsk farmakologi), Dr. Gary Small (UCLA-avdelingen for alderspsykiatri) og andre. De søkte en måte å direkte måle det fysiske beviset på AD - amyloidplakk og tau NFT - hos den levende pasienten. En nøkkel til oppdagelsen var erkjennelsen av at de indre miljøene til disse unormale proteinene var hydrofobe, det vil si mindre vennlige for vann enn for fett. Dr. Jorge Barrio syntetiserte en ny gruppe forbindelser som trivdes i disse hydrofobe miljøene, og disse molekylene passerte lett fra blodstrømmen til hjernevevet.

I innledende obduksjonsstudier fant UCLA-gruppen at en av disse nye forbindelsene (kalt FDDNP - UCLA patentref. nr. 1998-507-1) klart viste de veldefinerte egenskapene som trengs for å avbilde disse unormale proteinavleiringene. De injiserte deretter en radioaktiv form av forbindelsen i venene til levende AD-pasienter, og PET-skanningen målte nøyaktig konsentrasjonen og plasseringen av forbindelsen i pasientens hjerne. Dette tillot dem for første gang å se økte signaler som kom fra levende menneskelige hjerner i områder som inneholdt tette samlinger av de unormale proteinene. .

Den kjemiske markøren søker i hovedsak og fester seg midlertidig til de unormale amyloid- og tau-avleiringene, og gir dermed et PET-skanningssignal i de områdene av hjernen hvor proteinene er tilstede i høye konsentrasjoner. Hos friske mennesker uten AD produserer disse hjerneområdene lite eller ingen signal. Men hos personer med sykdommen er signalet så sterkt og nøyaktig at det faktisk korrelerer med hver enkelts grad av hukommelsessvikt. UCLA-gruppen har også funnet at personer som er utsatt for AD (mild kognitiv svikt) har et [F-18]FDDNP-signalmønster mellom kognitivt intakte deltakere og de med AD, og ​​at deltakere med genetisk risiko for AD viser høyere [F-18]FDDNP-binding (Small et al, 2006, 2009). Derfor kan denne teknologien hjelpe til med tidlig oppdagelse av sykdommen, slik at forebyggende behandlinger kan brukes før betydelig kognitiv tilbakegang. Det vil også være nyttig for å oppdage og utvikle behandlinger for andre tilstander. Pasienter med demens som har forskjellige behandlingstilnærminger (f.eks. frontotemporal) har et [F-18]FDDNP-PET-mønster forskjellig fra AD, det samme gjør pasienter med kognitiv svikt assosiert med prionsykdom (Kepe et al, 2010).