外傷性脳損傷と慢性外傷性脳症のリスク
慢性外傷性脳症のリスクがある人における FDDNP-PET イメージング
調査の概要
詳細な説明
このプロジェクトには、TBIの病歴とCTEを示唆する症状を持つ参加者の臨床的および神経心理学的評価が含まれていました。それらの参加者に対して [F-18] FDDNP-PET スキャンを実行する。脳内の [F-18] FDDNP 結合のパターンが、正常なコントロールおよびアルツハイマー型認知症 (AD) のパターンと異なるかどうかを判断する (他の研究から入手可能)。 以前の研究では、[F-18]FDDNP-PET が脳内で高濃度のタウ神経原線維変化 (NFT) とアミロイド斑を示す結合パターンを生成することが示されています (Small et al, 2006)。
[F-18]FDDNP-PET スキャンは、CTE が疑われる参加者の結合の脳パターンを示します。これは、認知的に無傷の対照参加者および AD の参加者で観察される脳パターンとは異なります。 [F-18]FDDNP-PET 結合パターンは、以前の神経病理学研究からの既知のプラークおよびもつれ沈着パターンと一致すると予想されます。
[F-18] FDDNP は、非放射性 FDDNP を用いた蛍光顕微鏡で示されるように、アミロイド斑、NFT、線維性タウ沈着物に対して高い in vitro 結合親和性を持つ PET 分子イメージング プローブです。
上記の仮説に加えて、[F-18]FDDNPスキャンからの画像結果を用いた神経病理学的研究で観察された局所プラークともつれ沈着パターンとの相関関係を決定するために、剖検フォローアップからの神経病理学的データ(利用可能になった場合)が使用されます。
バックグラウンド:
新たな証拠は、反復的な軽度の外傷性脳損傷が、コンタクトスポーツや軍事活動中に暴露された後、長期にわたる影響を与える可能性があることを示しています. 最近の軍事紛争の結果、米国の退役軍人のかなりの割合が、イラクとアフガニスタンでの戦争から戻ってきましたが、非貫通機構による頭部外傷を負っています。
CTE 症候群は、コンタクト スポーツのアスリートや退役軍人に対して実施された以前の研究で説明されています (Omalu et al, 2005, 2006, 2010)。 さらに、引退したプロ フットボール選手の研究では、認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害、うつ病の割合が高いことが示されています (Guskiewicz et al, 2005, 2007)。
慢性外傷性脳症は、個人的および専門的な機能障害、情緒障害、うつ病、アルコールおよび薬物乱用、認知障害、および自殺行動によって現れる特徴的な神経行動症候群で構成されています。 通常、単回または反復の外傷性脳損傷に続く数年の潜伏期間の後に始まります。 脳震盪の既往がある場合とない場合があります。 神経解剖学的相関は、タウオパチー、神経細胞体におけるタウタンパク質の沈着とそれらの軸索および樹状突起の接続を示す異常な染色からなる。 これらの代表的な NFT と神経突起の変化は CTE の特徴であり、他の形態の神経変性とは区別されます。
慢性外傷性脳症には、他の形態の神経変性とは異なる古典的な分布があります (Barrio et al, 2015)。 関与する領域は、中脳と橋上部、青斑核、黒質に加えて、側頭葉と前頭皮質です。 この分布は、軽度のTBIへの複数回の曝露の歴史、年齢分布、および解剖学的パターンとともに、この状態をADおよび他の形態の認知症とさらに区別します.
現在、CTE を診断する唯一の方法は、死後の脳検査によるものであり、NFT および神経突起の糸におけるタウタンパク質の沈着に対する特別な免疫染色技術を使用しています。 NFT の形で in vivo でタウタンパク質コレクションを画像化する能力は、臨床管理、治療、および病前診断が確認できれば予防に多大な利益をもたらすでしょう。 スポーツ コミュニティ、軍事組織、および一般の人々 (すべてが TBI にさらされる可能性がある) への影響は計り知れません。
UCLA の科学者は、脳内の NFT、線維性タウ沈着、およびアミロイド斑を測定するための in vivo 法を開発しました。 この発見は、Dr. Jorge Barrio (Department of Molecular and Medical Pharmacology)、Dr. Gary Small (UCLA Division of Geriatric Psychiatry) などによって主導されました。 彼らは、生きている患者の AD の物理的証拠であるアミロイド斑とタウ NFT を直接測定する方法を探しました。 この発見の鍵は、これらの異常なタンパク質の内部環境が疎水性である、つまり脂肪よりも水になじみにくいという認識でした。 ホルヘ・バリオ博士は、これらの疎水性環境で繁栄する新しいグループの化合物を合成し、これらの分子は血流から脳組織に容易に通過しました.
最初の剖検研究で、UCLA グループは、これらの新しい化合物の 1 つ (FDDNP - UCLA Patent Ref. No. 1998-507-1 と呼ばれる) が、これらの異常なタンパク質沈着を画像化するために必要な明確な特性を明確に示すことを発見しました。 次に、生きているアルツハイマー病患者の静脈に化合物の放射性形態を注入し、PET スキャンで患者の脳内の化合物の濃度と位置を正確に測定しました。 これにより、異常なタンパク質が密集した領域で、生きている人間の脳からの信号が増加していることを初めて確認できました。 .
化学マーカーは、本質的に、異常なアミロイドおよびタウ沈着物を探し出し、一時的に付着するため、タンパク質が高濃度で存在する脳の領域に PET スキャン信号を提供します。 アルツハイマー病のない健康な人では、これらの脳領域は信号をほとんどまたはまったく生成しません。 しかし、この病気の人では、信号は非常に強く正確であるため、実際には各個人の記憶障害の程度と相関しています. UCLA グループはまた、AD (軽度認知障害) のリスクがある人々は、[F-18] FDDNP 信号パターンが認知的に完全な参加者と AD を持つ参加者の中間であること、および AD の遺伝的リスクを持つ参加者が示すことも発見しました。より高い[F-18]FDDNP結合(Small et al、2006、2009)。 したがって、この技術は病気の早期発見に役立ち、認知機能が大幅に低下する前に予防治療を行うことができます。 また、他の状態の検出と治療法の開発にも役立ちます。 プリオン病に関連する認知障害の患者と同様に、異なる治療アプローチ (前頭側頭型など) を持つ認知症患者は、AD とは異なる [F-18] FDDNP-PET パターンを持っています (Kepe et al, 2010)。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
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California
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Los Angeles、California、アメリカ、90095
- UCLA Division of Geriatric Psychiatry, Semel Institute
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準:
- 研究への参加への同意;
- 以下のいずれかに起因するが、これらに限定されないTBIの病歴:接触スポーツ、事故、暴力、または軍事戦闘。
- 18 歳以上。
- 重大な脳血管疾患はありません。
- -神経心理学的検査を可能にするのに十分な視覚的および聴覚的鋭敏さ;
- 研究を妨げる可能性のある重大な異常のない臨床検査のスクリーニング。
除外基準:
- 結果を混乱させる可能性のある既存の主要な神経学的またはその他の身体的疾患(例:多発性硬化症、糖尿病、癌);
- -前年以内の心筋梗塞の病歴または不安定な心臓病。
- コントロールされていない高血圧(収縮期血圧> 170または拡張期血圧> 100)、
- -重大な肝疾患、臨床的に重大な肺疾患、糖尿病、または癌の病歴。
- 過去2年以内に躁病などの現在の主要な精神障害。
- [F-18]FDDNP-PET 結合に影響を与えることが知られている薬物 (イブプロフェン、ナプロキセンなど) を服用している参加者は、PET スキャンの 1 週間前に投薬を中止するか、研究から除外するよう求められました。
- -薬物の半減期に応じて、前月以内の治験薬の使用。
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 観測モデル:コホート
- 時間の展望:断面図
コホートと介入
グループ/コホート |
介入・治療 |
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疑わしい CTE
CTEが疑われる合計22人の参加者が調査されました。
それぞれが臨床的および神経心理学的評価、[F-18]FDDNP-PET スキャン、および磁気共鳴画像法 (MRI) スキャン、または MRI に耐えられない場合はコンピューター断層撮影スキャンを受けました (関心のある PET 領域の特定を支援するため)。
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各参加者は、PETスキャンを受ける前に、放射性標識分子イメージングプローブである[F-18]FDDNPを注射されました。
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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流通量比率(DVR)
時間枠:ベースライン
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結果の尺度は、2-(1-{6-[(2-フッ素 18-標識フルオロエチル)メチルアミノ]-2-ナフチル}エチリデン)マロノニトリル ([F-18]FDDNP) の体積 (ミリリットル) の比率です。小脳 (参照領域) の [F-18] FDDNP の量で割った関心領域 (ROI) 内にバインドされています。
比率が高いほど、ROI 内のタウおよびアミロイドタンパク質のレベルが高いことを示します。
測定単位は、流通量比率 (DVR) と呼ばれます。
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ベースライン
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Gary W Small, M.D.、UCLA Division of Geriatric Psychiatry
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Small GW, Kepe V, Ercoli LM, Siddarth P, Bookheimer SY, Miller KJ, Lavretsky H, Burggren AC, Cole GM, Vinters HV, Thompson PM, Huang SC, Satyamurthy N, Phelps ME, Barrio JR. PET of brain amyloid and tau in mild cognitive impairment. N Engl J Med. 2006 Dec 21;355(25):2652-63. doi: 10.1056/NEJMoa054625.
- Guskiewicz KM, Marshall SW, Bailes J, McCrea M, Cantu RC, Randolph C, Jordan BD. Association between recurrent concussion and late-life cognitive impairment in retired professional football players. Neurosurgery. 2005 Oct;57(4):719-26; discussion 719-26. doi: 10.1093/neurosurgery/57.4.719.
- Small GW, Siddarth P, Burggren AC, Kepe V, Ercoli LM, Miller KJ, Lavretsky H, Thompson PM, Cole GM, Huang SC, Phelps ME, Bookheimer SY, Barrio JR. Influence of cognitive status, age, and APOE-4 genetic risk on brain FDDNP positron-emission tomography imaging in persons without dementia. Arch Gen Psychiatry. 2009 Jan;66(1):81-7. doi: 10.1001/archgenpsychiatry.2008.516.
- Omalu BI, DeKosky ST, Hamilton RL, Minster RL, Kamboh MI, Shakir AM, Wecht CH. Chronic traumatic encephalopathy in a national football league player: part II. Neurosurgery. 2006 Nov;59(5):1086-92; discussion 1092-3. doi: 10.1227/01.NEU.0000245601.69451.27.
- Omalu BI, DeKosky ST, Minster RL, Kamboh MI, Hamilton RL, Wecht CH. Chronic traumatic encephalopathy in a National Football League player. Neurosurgery. 2005 Jul;57(1):128-34; discussion 128-34. doi: 10.1227/01.neu.0000163407.92769.ed.
- Guskiewicz KM, Marshall SW, Bailes J, McCrea M, Harding HP Jr, Matthews A, Mihalik JR, Cantu RC. Recurrent concussion and risk of depression in retired professional football players. Med Sci Sports Exerc. 2007 Jun;39(6):903-9. doi: 10.1249/mss.0b013e3180383da5.
- Omalu BI, Bailes J, Hammers JL, Fitzsimmons RP. Chronic traumatic encephalopathy, suicides and parasuicides in professional American athletes: the role of the forensic pathologist. Am J Forensic Med Pathol. 2010 Jun;31(2):130-2. doi: 10.1097/PAF.0b013e3181ca7f35.
- Kepe V, Ghetti B, Farlow MR, Bresjanac M, Miller K, Huang SC, Wong KP, Murrell JR, Piccardo P, Epperson F, Repovs G, Smid LM, Petric A, Siddarth P, Liu J, Satyamurthy N, Small GW, Barrio JR. PET of brain prion protein amyloid in Gerstmann-Straussler-Scheinker disease. Brain Pathol. 2010 Mar;20(2):419-30. doi: 10.1111/j.1750-3639.2009.00306.x. Epub 2009 Jun 9.
- Small GW, Kepe V, Siddarth P, Ercoli LM, Merrill DA, Donoghue N, Bookheimer SY, Martinez J, Omalu B, Bailes J, Barrio JR. PET scanning of brain tau in retired national football league players: preliminary findings. Am J Geriatr Psychiatry. 2013 Feb;21(2):138-44. doi: 10.1016/j.jagp.2012.11.019. Epub 2013 Jan 22.
- Barrio JR, Small GW, Wong KP, Huang SC, Liu J, Merrill DA, Giza CC, Fitzsimmons RP, Omalu B, Bailes J, Kepe V. In vivo characterization of chronic traumatic encephalopathy using [F-18]FDDNP PET brain imaging. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Apr 21;112(16):E2039-47. doi: 10.1073/pnas.1409952112. Epub 2015 Apr 6. Erratum In: Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jun 2;112(22):E2981.
- Chen ST, Siddarth P, Merrill DA, Martinez J, Emerson ND, Liu J, Wong KP, Satyamurthy N, Giza CC, Huang SC, Fitzsimmons RP, Bailes J, Omalu B, Barrio JR, Small GW. FDDNP-PET Tau Brain Protein Binding Patterns in Military Personnel with Suspected Chronic Traumatic Encephalopathy1. J Alzheimers Dis. 2018;65(1):79-88. doi: 10.3233/JAD-171152.
- Omalu B, Small GW, Bailes J, Ercoli LM, Merrill DA, Wong KP, Huang SC, Satyamurthy N, Hammers JL, Lee J, Fitzsimmons RP, Barrio JR. Postmortem Autopsy-Confirmation of Antemortem [F-18]FDDNP-PET Scans in a Football Player With Chronic Traumatic Encephalopathy. Neurosurgery. 2018 Feb 1;82(2):237-246. doi: 10.1093/neuros/nyx536.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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[F-18]FDDNPの臨床試験
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University of California, Los Angeles引きこもった慢性外傷性脳症(CTE)または外傷性脳症症候群(TES)の疑い | アルツハイマー病(AD)の疑い
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Chang Gung Memorial Hospital完了前頭側頭型認知症 | 進行性核上性麻痺 | アルツハイマー病 | 血管性認知障害 | 皮質基底症候群台湾
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John M. BuattiNational Cancer Institute (NCI); National Institutes of Health (NIH)完了
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Avid Radiopharmaceuticals完了