Traumás agysérülés és a krónikus traumás encephalopathia kockázata

A projekt során olyan résztvevők klinikai és neuropszichológiai értékelését végezték el, akiknek a kórtörténetében TBI és CTE-re utaló tünetek szerepeltek; [F-18]FDDNP-PET szkennelések végrehajtása ezeken a résztvevőkön; annak meghatározása, hogy az [F-18]FDDNP-kötődési mintázatok az agyban eltérnek-e a normál kontrollokétól és az Alzheimer-féle demenciától (AD) (más vizsgálatokból elérhető). Korábbi kutatások kimutatták, hogy az [F-18]FDDNP-PET olyan kötődési mintákat hoz létre az agyban, amelyek a tau neurofibrilláris gubancok (NFT) és amiloid plakkok magas koncentrációját jelzik (Small és mtsai, 2006).

A kutatók a következő hipotézis tesztelésére törekedtek: [F-18]FDDNP-PET-vizsgálatok kimutatják a CTE-gyanús résztvevők agyi kötődési mintázatait, amelyek eltérnek a kognitívan intakt kontroll résztvevőknél és az AD-ben szenvedő résztvevőknél megfigyelt agyi mintáktól. Az [F-18]FDDNP-PET kötődési minták várhatóan összhangban vannak a korábbi neuropatológiai vizsgálatokból ismert plakk és gubanc lerakódási mintákkal.

[F-18] Az FDDNP egy PET molekuláris képalkotó próba, amely nagy in vitro kötődési affinitással rendelkezik amiloid plakkokhoz, NFT-ekhez és fibrilláris tau-lerakódásokhoz, amint azt fluoreszcens mikroszkóppal kimutattuk nem radioaktív FDDNP-vel.

A fenti hipotézisen túlmenően a boncolási követés neuropatológiai adatait (amikor azok elérhetővé válnak) felhasználják a neuropatológiai vizsgálatok során megfigyelt regionális plakk és gubanc lerakódási mintázatok közötti összefüggések meghatározására [F-18]FDDNP-felvételek képalkotó eredményeivel.

Háttér:

Az újabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az ismétlődő, enyhe TBI-nek hosszan tartó hatásai lehetnek kontaktsportok vagy katonai tevékenységek során történő expozíció után. A közelmúlt katonai konfliktusai következtében az Egyesült Államok veteránjainak nagy része tért vissza az iraki és afganisztáni háborúból nem áthatoló mechanizmusok miatti fejsérülésekkel.

A CTE szindrómát korábbi, kontaktsport-sportolókon és katonai veteránokon végzett kutatások írták le (Omalu et al, 2005, 2006, 2010). Ezenkívül a nyugdíjas profi futballisták körében végzett vizsgálatok a demencia, az AD, az enyhe kognitív károsodás és a depresszió magas arányát mutatták ki (Guskiewicz és mtsai, 2005, 2007).

A krónikus traumás encephalopathia egy jellegzetes neuro-viselkedési szindrómából áll, amely a személyes és szakmai működés károsodásában, érzelmi zavarokban, depresszióban, alkohol- és szerhasználatban, kognitív károsodásban és öngyilkos magatartásban nyilvánul meg. Jellemzően az egyszeri vagy ismételt TBI-t követően több éves látenciaidő után kezdődik. Az agyrázkódás anamnézisében előfordulhat, vagy nem. A neuroanatómiai korrelátum egy tauopathiából áll, a kóros festődésből, amely a tau fehérje lerakódását jelzi a neuronális sejttestekben, valamint azok axonális és dendrites kapcsolatait. Az NFT-k és a neuritikus szálak ezen reprezentatív változásai a CTE-re jellemzőek, és megkülönböztetik a neurodegeneráció egyéb formáitól.

A krónikus traumás encephalopathia klasszikus eloszlása ​​eltér a neurodegeneráció egyéb formáitól (Barrio et al, 2015). Az érintett terület a temporális és frontális kéreg, ezen kívül a mesencephalon és a felső híd, a locus coeruleus és a substantia nigra. Ez az eloszlás, valamint az enyhe TBI-nek való többszöri expozíció története, az életkori megoszlás és az anatómiai mintázatok tovább különbözteti meg ezt az állapotot az AD-től és a demencia egyéb formáitól.

Jelenleg az egyetlen módszer a CTE diagnosztizálására a post mortem agyvizsgálat, speciális immunfestési technikák alkalmazásával az NFT-ekben és a neuritikus szálakban lerakódott tau-fehérje-lerakódások kimutatására. A tau-fehérje-gyűjtemények in vivo NFT-k formájában történő leképezésének képessége óriási előnyökkel járna a klinikai kezelés, a kezelés és esetleg a megelőzés szempontjából, ha egy premorbid diagnózis megerősíthető. A sportközösségekre, a katonai szervezetekre és a lakosságra gyakorolt ​​következmények óriásiak, akik mindegyike potenciálisan ki van téve a TBI-nak.

Az UCLA tudósai in vivo módszert fejlesztettek ki az NFT-k, a fibrilláris tau-lerakódások és az agyban lévő amiloid plakkok mérésére. Ezt a felfedezést Dr. Jorge Barrio (Molekuláris és Orvosi Farmakológiai Tanszék), Dr. Gary Small (UCLA Geriatric Psychiatry Division) és mások vezették. Módot kerestek az AD fizikai bizonyítékának – amiloid plakkok és tau NFT-k – közvetlen mérésére élő betegekben. A felfedezés kulcsa annak felismerése volt, hogy ezeknek az abnormális fehérjéknek a belső környezete hidrofób, vagyis kevésbé barátságos a vízzel, mint a zsírral. Dr. Jorge Barrio szintetizált egy új vegyületcsoportot, amely virágzott ezekben a hidrofób környezetben, és ezek a molekulák könnyen átjutottak a véráramból az agyszövetekbe.

A kezdeti boncolási vizsgálatok során az UCLA-csoport azt találta, hogy ezen új vegyületek egyike (amelyet FDDNP-nek hívnak – UCLA 1998-507-1 számú szabadalmi bejelentés) egyértelműen megmutatta azokat a jól meghatározott jellemzőket, amelyek szükségesek ezen abnormális fehérjelerakódások leképezéséhez. Ezután a vegyület radioaktív formáját fecskendezték be élő AD-betegek vénáiba, és a PET-vizsgálat pontosan mérte a vegyület koncentrációját és elhelyezkedését a páciens agyában. Ez lehetővé tette számukra, hogy először láthassák megnövekedett jeleket, amelyek az élő emberi agyból származnak olyan területeken, ahol a rendellenes fehérjék sűrű gyűjteményei voltak. .

A kémiai marker lényegében megkeresi és ideiglenesen hozzátapad az abnormális amiloid- és tau-lerakódásokat, így PET-szkennelési jelet biztosít az agy azon területein, ahol a fehérjék nagy koncentrációban vannak jelen. Egészséges, AD nélküli emberekben ezek az agyi régiók alig vagy egyáltalán nem termelnek jelet. A betegségben szenvedőknél azonban a jel annyira erős és pontos, hogy valójában az egyes egyén memóriazavarának mértékével korrelál. Az UCLA csoport azt is megállapította, hogy az AD (enyhe kognitív károsodás) kockázatának kitett emberekben az [F-18]FDDNP jelmintázat köztes a kognitívan ép résztvevők és az AD-s betegek között, és az AD genetikai kockázatával rendelkező résztvevők magasabb [F-18]FDDNP kötődés (Small et al, 2006, 2009). Ezért ez a technológia segíthet a betegség korai felismerésében, így a kognitív képesség jelentős hanyatlása előtt megelőző kezelések alkalmazhatók. Hasznos lesz más állapotok felismerésében és kezelésének kidolgozásában is. A különböző kezelési megközelítésű (például frontotemporális) demenciában szenvedő betegek [F-18]FDDNP-PET mintázata eltér az AD-től, csakúgy, mint a prionbetegséggel összefüggő kognitív károsodásban szenvedő betegek (Kepe és mtsai, 2010).