Mekanistiskt tillvägagångssätt för att förebygga atrofi och återställa funktion hos äldre vuxna

Undersökningsteamet har slutfört nya studier som visar att tillskott av essentiella aminosyror (EAA) dämpar quadricepsatrofi och påskyndar återkomsten av funktionell rörlighet efter TKA. För patienter på EAA var quadricepsatrofi endast -6 % och -3 % i operativa respektive icke-operativa quadriceps, 6 veckor efter TKA, men -18 % respektive -10 % hos patienter på placebo, en trefaldig skillnad. Av klinisk relevans kunde patienterna på EAA bibehålla styrkan och uppvisade en accelererad återgång av funktionell rörlighet jämfört med placebo 6 veckor efter TKA. Positiva förändringar på cellnivå är sannolikt ansvariga för minskningen av muskelförlust och bevarande av styrka, och för att förklara accelerationen av återkomsten av funktionell rörlighet. Som sådan antar vi att intag två gånger dagligen av 23 g EAA från 1 vecka före till 6 veckor efter TKA kommer att öka basalhastigheten av muskelproteinsyntes via inaktivering av katabolisk signalering (FoxO3a) och uppreglering av anabola och cyto- skyddande proteiner. Vi föreslår också att kortsiktig förebyggande av atrofi och accelererad återgång av funktionell rörlighet kommer att översättas till långsiktiga (6 månader och 1 år efter TKA) strukturella och funktionella anpassningar, vilket leder till förbättrad livskvalitet hos TKA-patienter med EAA-tillskott vs. Placebo.

Studien kommer att använda en tvåarmad parallell design för att bestämma effekten av EAA-tillskott på post-TKA muskelcellstruktur och funktion, och livskvalitet på kortare sikt (6 månader efter TKA) och lång sikt (1 år efter TKA) TKA) mot placebo. Försökspersonerna kommer att vara 80 äldre manliga och kvinnliga vuxna med primär TKA vid Slocum Center for Orthopetics and Sports Medicine, Eugene, Oregon. Slocum-studiepersonal kommer att förhandsgranska/identifiera potentiella ämnen för rekrytering baserat på inkluderings-/exkluderingskriterier. Berättigade patienter kommer att bjudas in att gå med i studien. Efter avslutade procedurer för informerat samtycke kommer deltagarna att tilldelas ett unikt patientidentifikationsnummer och slumpmässigt tilldelas antingen EAA eller Placebo i ett tilldelningsförhållande på 1:1, med blindning av behandlingstillståndet för försökspersoner och forskningspersonal/statistiker som samlar in data. Intag av 23 g tillskott två gånger dagligen börjar 7 dagar före TKA och slutar 6 veckor efter. EAA-personer kommer att få EAA och placebo-personer kommer att få den icke-essentiella aminosyran Alinin. Försökspersoner kommer att dokumentera överensstämmelse med tilläggsprotokollet i en loggbok och kommer att returnera tomma flaskor. Ämnen kommer att följas i 1 år.

Viktiga forskningsfrågor är: (a) Förhindrar EAA kortare (6 veckor efter TKA) bilateral muskelatrofi, bevarar styrkan i quadriceps och påskyndar återkomsten av funktionell rörlighet jämfört med placebo? (b) Finns det kortare könsskillnader på resultatmått? (c) Kommer EAA att öka quadricepsstyrkan och funktionell rörlighet på längre sikt (6 månader efter TKA) jämfört med placebo? (d) Förbättrar EAA funktionell rörlighet på lång sikt (1 år efter TKA) och mått på livskvalitet vs. Placebo? (e) Finns det långvariga könsskillnader i funktionell rörlighet eller mått på livskvalitet? Bedömningspunkter kommer att vara 6 veckor, 4 veckor och 1 vecka före operationen och 1 vecka, 2 veckor, 6 veckor, 6 månader och 1 år efter TKA. Vid olika bedömningspunkter kommer vi att samla in demografiska, medicinska (t.ex. längd på sjukhusvistelse, användning av tourniquet), fysiologiska (t.ex. muskelbiopsi, MRT, DEXA, styrka; blodprov), farmakologisk, funktionell rörlighet, fysisk aktivitet (accelerometer) , psykometrisk (t.ex. livskvalitet; Veterans RAND 12-item Health Survey [VR-12]), matintag (3-dagars dagbok), sjukgymnastik och upplevd smärta. Följande schema för bedömningar kommer att följas: högst 6 månader före TKA (inskrivning och screening), 6 veckor före TKA (screening, undersökningar, DEXA-skanning, MR-test, fysisk aktivitet och matregistrering), 4 veckor före TKA TKA (blodtagning, testning av styrka och funktionell rörlighet, muskel- och fettbiopsi); 1 vecka före TKA och på sjukhus (fysisk aktivitet och matregistrering); 1 vecka efter TKA (fysisk aktivitet och matregistrering); 2 veckor efter TKA (blodtagning, fysisk aktivitet och matregistrering); 6 veckor efter TKA (blodtagning, MRI-test, styrka och funktionell rörlighetstestning, fysisk aktivitet och matregistrering, muskel- och fettbiopsi); 3 månader efter TKA (undersökningar, styrka och funktionell rörlighetstestning, fysisk aktivitet och matregistrering); 6 månader efter TKA (undersökningar, DEXA-skanning, MR-test, styrka och funktionell rörlighetstest, fysisk aktivitet och matregistrering, muskel- och fettbiopsi) och 1 år (undersökningar, DEXA-skanning, MR-test, styrka och funktionell rörlighetstestning, fysisk aktivitet och matregistrering, muskel- och fettbiopsi).

Data kommer att samlas in från en mängd olika källor, inklusive undersökningar, elektroniska journaler, medicinska och funktionella tester och personalrapporter. Data kommer att matas in och dubbelverifieras i lösenordsskyddade kalkylblad och databaser lagrade bakom en brandvägg. Alla elektroniska medicinska journaldata som samlas in kommer att använda säker dataöverföring och HIPAA-kompatibla protokoll som godkänts av University of Oregon IRB. Personalrapporter kommer att skickas direkt till projektdataansvariga. Alla personuppgifter kommer att identifieras med siffror snarare än namn. Interimsrapporter om projektresultat kommer att göras till Data- och säkerhetsövervakningsnämnden.

Kraftanalyser visade att en provstorlek på 80 försökspersoner skulle vara tillräcklig för att upptäcka förväntade effekter på primära resultat: operativ ben quadriceps volym (MRT), icke-operativ ben quadriceps volym (MRI), isometrisk styrka, Get Up And Go-test, trappklättring upp-test, trappklättringstest och sex minuters gångtest. Den genomsnittliga effektstorleken för dessa resultat, baserat på baseline- till 6-veckors procentuell förändring i pilotdata) var d = 1,01, vilket återspeglar stora effekter. För en provstorlek på 30/grupp kan denna studie detektera ES på d > 0,79 med 85 % effekt, och den minimalt detekterbara ES sjunker till 0,68 eller 0,52 med förtestkovariater på r = 0,50 eller .75. Alla ansträngningar kommer att göras för att minska avgången och få data om alla deltagare vid alla bedömningspunkter. Utslitning förväntas dock. Eftersom denna studie kommer att ha kraft att upptäcka förväntade fysiologiska och funktionella effekter med 30 försökspersoner per tillstånd, kommer vi att registrera totalt 80 försökspersoner (40/tillstånd) för att ta hänsyn till eventuell förslitning.

EAA-interventionen är utformad för att dämpa muskelförlust, förbättra funktionella resultat och förbättra livskvaliteten. Dataanalyser kommer att fokusera på kortsiktiga, långsiktiga resultat och förändras över tid. Preliminära analyser kommer att använda beskrivande statistik för att förstå informationens natur och säkerställa att datafördelningen är lämplig för de statistiska tester som används. Chi-kvadrat-tester och variansanalyser, när så är lämpligt, kommer att utföras för att utvärdera likvärdigheten mellan fortsatta deltagare och avhopp på demografisk, medicinsk historia och senaste nivåer av beroende variabler.

Vi kommer att genomföra en slumpmässig koefficientanalys (RCA) för att modellera muskel- och funktionell rörlighet över tid, såväl som kovariater som kan påverka utfall, såsom ålder, kön, fysisk aktivitet och kostintag. RCA modellerar banor från bedömningar kapslade inom ämnen; test av tillstånd representeras av interaktionen mellan en tidsfaktor och behandlingstillstånd. RCA undviker de många fallgropar som är förknippade med traditionella upprepade åtgärder ANOVA: Den justerar för individuellt beroende eller autokorrelation i data, kan modellera icke-linjär tillväxt, kräver inte fast avstånd mellan bedömningar och tillgodoser saknade värden över tid. Genom att använda all tillgänglig data över tid, kommer RCA att begränsa effekterna av saknad data, minska bias och öka kraften. Baserat på våra preliminära data uppskattar vi att vi kommer att kunna samla in >92% av alla datapunkter.

Förväntade studieresultat är följande:

1. Med framgångsrikt slutförande av denna forskning förväntar vi oss att visa att EAA förhindrar muskelatrofi bilateralt, vilket våra preliminära data antyder. Hittills är det inte känt om EAA kan förhindra atrofi.
2. Vi förväntar oss att visa att förebyggande av atrofi kommer att leda till styrkeökningar och snabbare återkomst av funktionell rörlighet. Vi förväntar oss vidare att visa att EAA kan ha positiva effekter på centrala aktiveringsunderskott, eftersom våra preliminära data tyder på att styrkan ökas med 6 veckor med EAA. Hittills är det inte känt om bevarande av muskler efter TKA kommer att öka styrkan och förstärka återkomsten av funktionell rörlighet.
3. Vi förväntar oss att dokumentera att EAA kommer att öka muskelcellstorleken (CSA) bilateralt, i vastus lateralis av den operativa och icke-operativa quadriceps. Det är inte känt om förebyggande av atrofi och tidig återgång av funktionell rörlighet kommer att stimulera positiva vinster i muskelcellstrukturen.
4. Vi förväntar oss att visa att EAA ökar mitokondriell massa bilateralt och ökar mitokondriell andning i vila. Genom provtagning från det icke-operativa (kontrollbenet) och det operativa benet, förväntar vi oss att visa att EAA normaliserar mitokondriell funktion över tiden (6 månader och/eller 1 år efter TKA). Det är inte känt om tidiga vinster i funktionell rörlighet kommer att påverka muskelcellernas funktion positivt.
5. Vi förväntar oss att visa att livskvaliteten (mätt med instrument som VR-12) kommer att öka avsevärt med EAA. Det är inte känt i vilken utsträckning ovanstående positiva vinster kommer att ha på livskvaliteten på längre sikt (6 månader och 1 år).

Vi förväntar oss att vart och ett av ovanstående ska stimulera och vara transformerande. EAA-tillägg är billiga ($800/patient eller $16/dag), tolereras väl och kan implementeras omedelbart.