Механистический подход к предотвращению атрофии и восстановлению функций у пожилых людей

Исследовательская группа завершила недавние исследования, показывающие, что добавки незаменимых аминокислот (EAA) ослабляют атрофию четырехглавой мышцы и ускоряют восстановление функциональной подвижности после TKA. У пациентов, принимавших ЭАА, атрофия четырехглавой мышцы составила всего -6% и -3% в оперированной и неоперативной четырехглавой мышце, соответственно, через 6 недель после ТКА, но -18% и -10%, соответственно, у пациентов, принимавших плацебо, трехкратное увеличение. разница. Клинически значимо то, что пациенты, принимавшие EAA, смогли сохранить силу и продемонстрировали ускоренное восстановление функциональной подвижности по сравнению с плацебо через 6 недель после ТКА. Положительные изменения на клеточном уровне, вероятно, ответственны за уменьшение потери мышечной массы и сохранение силы, а также объясняют ускорение восстановления функциональной подвижности. Таким образом, мы предполагаем, что прием 23 г EAA два раза в день от 1 недели до и до 6 недель после TKA увеличит базальные уровни синтеза мышечного белка за счет инактивации катаболических сигналов (FoxO3a) и повышения регуляции анаболических и цито- защитные белки. Мы также предполагаем, что краткосрочная профилактика атрофии и ускоренное восстановление функциональной подвижности будут трансформироваться в долгосрочную (6 месяцев и 1 год после ТКА) структурную и функциональную адаптацию, что приведет к улучшению качества жизни у пациентов с ТКА, принимающих добавки EAA, по сравнению с пациентами, получающими ЭАК. Плацебо.

В исследовании будет использоваться двухсторонний параллельный дизайн для определения влияния добавок EAA на структуру и функцию мышечных клеток после ТЭК, а также качество жизни в краткосрочной перспективе (6 месяцев после ТЭК) и в долгосрочной перспективе (1 год после ТЭК). ТКА) по сравнению с плацебо. Субъектами будут 80 пожилых мужчин и женщин с первичной ТКА в Центре ортопедии и спортивной медицины Слокум, Юджин, штат Орегон. Исследовательский персонал Slocum будет предварительно проверять/определять потенциальных субъектов для набора на основе критериев включения/исключения. Подходящие пациенты будут приглашены присоединиться к исследованию. После завершения процедур информированного согласия участникам будет присвоен уникальный идентификационный номер пациента и случайным образом назначены либо EAA, либо плацебо в соотношении распределения 1: 1 с ослеплением состояния лечения для субъекта и исследовательского персонала / статистиков, собирающих данные. Прием дважды в день по 23 г добавки начинается за 7 дней до ТКА и заканчивается через 6 недель после нее. Субъекты EAA получат EAA, а субъекты плацебо получат заменимую аминокислоту алинин. Субъекты документируют соблюдение протокола добавок в журнале регистрации и возвращают пустые флаконы. Субъекты будут сопровождаться в течение 1 года.

Ключевые вопросы исследования: (а) Предотвращает ли EAA кратковременную (6 недель после ТКА) двустороннюю мышечную атрофию, сохраняет силу четырехглавой мышцы и ускоряет восстановление функциональной подвижности по сравнению с плацебо? (b) Имеются ли краткосрочные половые различия в показателях результатов? (c) Повысит ли EAA силу и функциональную подвижность квадрицепса в долгосрочной перспективе (через 6 месяцев после ТКА) по сравнению с плацебо? (d) Улучшает ли EAA долгосрочную (1 год после ТЭК) функциональную мобильность и показатели качества жизни по сравнению с Плацебо? (e) Имеются ли долговременные половые различия в функциональной мобильности или показателях качества жизни? Точки оценки будут через 6 недель, 4 недели и 1 неделю до операции, а также через 1 неделю, 2 недели, 6 недель, 6 месяцев и 1 год после ТКА. В различных точках оценки мы будем собирать демографические, медицинские (например, продолжительность пребывания в больнице, использование жгута), физиологические (например, биопсия мышц, МРТ, DEXA, сила; анализы крови), фармакологические, функциональная подвижность, физическая активность (акселерометр). , психометрические (например, качество жизни; обследование здоровья ветеранов RAND из 12 пунктов [VR-12]), потребление пищи (3-дневный дневник), физиотерапия и данные о воспринимаемой боли. Будет соблюдаться следующий график оценок: не более 6 месяцев до ТКА (зачисление и скрининг), 6 недель до ТКА (скрининг, опросы, сканирование DEXA, МРТ, регистрация физической активности и питания), 4 недели до ТКА (забор крови, проверка силы и функциональной подвижности, биопсия мышц и жира); 1 неделя до ТКА и в больнице (учет физической активности и питания); 1 неделя после ТКА (регистрация физической активности и питания); 2 недели после ТКА (взятие крови, физическая активность и запись еды); 6 недель после ТКА (взятие крови, МРТ, тестирование силы и функциональной подвижности, регистрация физической активности и питания, биопсия мышц и жировой ткани); 3 мес после ТКА (опросы, тестирование силы и функциональной подвижности, регистрация физической активности и питания); 6 мес после ТКА (опросы, ДЭРА, МРТ, проверка силы и функциональной подвижности, регистрация физической активности и питания, биопсия мышц и жира) и 1 год (опросы, ДЭРА, МРТ, проверка силы и функциональной подвижности, регистрация физической активности и питания, биопсия мышц и жира).

Данные будут собираться из различных источников, включая опросы, электронные медицинские карты, медицинские и функциональные тесты, а также отчеты персонала. Данные будут вводиться и дважды проверяться в защищенных паролем электронных таблицах и базах данных, хранящихся за брандмауэром. Любые собранные данные электронных медицинских карт будут использовать безопасную передачу данных и протоколы, соответствующие HIPAA, одобренные IRB Университета Орегона. Отчеты персонала будут направляться непосредственно менеджерам данных проекта. Все личные данные будут идентифицированы по номерам, а не по именам. Промежуточные отчеты о результатах проекта будут представляться Совету по мониторингу данных и безопасности.

Анализ мощности показал, что размер выборки из 80 субъектов будет достаточным для выявления ожидаемого влияния на первичные результаты: объем четырехглавой мышцы ноги (МРТ) после операции, объем четырехглавой мышцы ноги (МРТ) без операции, изометрическая сила, тест «Встань и иди», подъем по лестнице. тест вверх, тест спуска по лестнице и тест шестиминутной ходьбы. Средняя величина эффекта по этим исходам, основанная на процентном изменении экспериментальных данных (от исходного уровня до 6 недель), составила d = 1,01, что отражает большие эффекты. Для размера выборки 30 человек в группе это исследование может выявить ES d > 0,79 с мощностью 85%, а минимально обнаруживаемый ES снижается до 0,68 или 0,52 с предварительными ковариатами r = 0,50. или 0,75. Будут предприняты все усилия, чтобы уменьшить отсев и получить данные обо всех участниках во всех точках оценки. Однако ожидается истощение. Поскольку это исследование будет иметь возможность обнаруживать ожидаемые физиологические и функциональные эффекты у 30 субъектов в каждом состоянии, мы зачислим в общей сложности 80 субъектов (40 в каждом состоянии) для учета возможного отсева.

Вмешательство EAA предназначено для уменьшения потери мышечной массы, улучшения функциональных результатов и повышения качества жизни. Анализ данных будет сосредоточен на краткосрочных, долгосрочных результатах и ​​изменениях с течением времени. Предварительный анализ будет использовать описательную статистику, чтобы понять характер данных и убедиться, что распределение данных соответствует используемым статистическим тестам. Тесты хи-квадрат и дисперсионный анализ, в зависимости от обстоятельств, будут проводиться для оценки эквивалентности продолжающих участников и выбывших по демографическим данным, истории болезни и недавним уровням зависимых переменных.

Мы проведем анализ случайных коэффициентов (RCA), чтобы смоделировать мышечную и функциональную подвижность во времени, а также ковариаты, которые могут повлиять на результаты, такие как возраст, пол, физическая активность и рацион питания. RCA моделирует траектории на основе оценок, вложенных в предметы; Тест состояния представлен взаимодействием между фактором времени и условиями лечения. RCA позволяет избежать многих ошибок, связанных с традиционными повторными измерениями ANOVA: он корректирует индивидуальную зависимость или автокорреляцию в данных, может моделировать нелинейный рост, не требует фиксированного интервала между оценками и компенсирует пропущенные значения с течением времени. Используя любые доступные данные во времени, RCA ограничит влияние пропущенных данных, уменьшив систематическую ошибку и повысив мощность. Основываясь на наших предварительных данных, мы предполагаем, что сможем собрать> 92% всех точек данных.

Ожидаемые результаты исследования следующие:

1. При успешном завершении этого исследования мы ожидаем продемонстрировать, что EAA предотвращает двустороннюю мышечную атрофию, как предполагают наши предварительные данные. На сегодняшний день неизвестно, может ли EAA предотвратить атрофию.
2. Мы ожидаем показать, что предотвращение атрофии приведет к увеличению силы и ускоренному восстановлению функциональной подвижности. Кроме того, мы ожидаем показать, что EAA может оказывать положительное влияние на дефицит центральной активации, поскольку наши предварительные данные показывают, что сила увеличивается на 6 недель с EAA. На сегодняшний день неизвестно, приведет ли сохранение мышц после ТЭК к увеличению силы и восстановлению функциональной подвижности.
3. Мы ожидаем, что документально подтверждено, что EAA будет увеличивать размер мышечных клеток (CSA) на двусторонней основе, в латеральной широкой мышце бедра оперированной и неоперативной четырехглавой мышцы. Неизвестно, будут ли профилактика атрофии и раннее восстановление функциональной подвижности стимулировать положительный прирост структуры мышечных клеток.
4. Мы ожидаем продемонстрировать, что EAA двусторонне увеличивает митохондриальную массу и увеличивает митохондриальное дыхание в состоянии покоя. Путем отбора проб из неоперативной (контрольная нога) и оперированной ноги мы ожидаем показать, что EAA нормализует митохондриальную функцию с течением времени (6 месяцев и/или 1 год после ТКА). Неизвестно, повлияет ли раннее увеличение функциональной подвижности на функцию мышечных клеток.
5. Мы ожидаем показать, что качество жизни (измеряемое такими приборами, как VR-12) будет значительно повышаться при использовании EAA. Неизвестно, в какой степени вышеуказанные положительные результаты повлияют на долгосрочное (6 месяцев и 1 год) качество жизни.

Мы ожидаем, что все вышеперечисленное будет стимулировать и преобразовывать. Добавки EAA недороги (800 долларов США на пациента или 16 долларов США в день), хорошо переносятся и могут быть введены немедленно.