Approche mécaniste pour prévenir l'atrophie et restaurer la fonction chez les personnes âgées

L'équipe d'investigation a terminé des études récentes montrant que la supplémentation en acides aminés essentiels (EAA) atténue l'atrophie du quadriceps et accélère le retour de la mobilité fonctionnelle après PTG. Pour les patients sous AAE, l'atrophie du quadriceps n'était que de -6 % et -3 % dans le quadriceps opératoire et non opératoire, respectivement, 6 semaines après PTG, mais de -18 % et -10 %, respectivement, chez les patients sous placebo, un triple différence. De pertinence clinique, les patients sous EAA ont pu maintenir leur force et ont démontré un retour accéléré de la mobilité fonctionnelle par rapport au placebo 6 semaines après l'ATG. Des changements positifs au niveau cellulaire sont probablement responsables de la réduction de la perte musculaire et de la préservation de la force, et expliquent l'accélération du retour de la mobilité fonctionnelle. En tant que tel, nous émettons l'hypothèse que l'ingestion deux fois par jour de 23 g d'EAA de 1 semaine avant à 6 semaines après TKA augmentera les taux de base de la synthèse des protéines musculaires via l'inactivation de la signalisation catabolique (FoxO3a) et la régulation à la hausse des anabolisants et cyto- protéines protectrices. Nous proposons également que la prévention de l'atrophie à court terme et le retour accéléré de la mobilité fonctionnelle se traduiront par des adaptations structurelles et fonctionnelles à long terme (6 mois et 1 an après l'ATG), conduisant à une amélioration de la qualité de vie des patients atteints d'ATG avec une supplémentation en EAA vs. Placebo.

L'étude utilisera une conception parallèle à deux bras pour déterminer l'effet de la supplémentation en EAA sur la structure et la fonction des cellules musculaires post-TKA, et la qualité de vie à court terme (6 mois post-TKA) et à long terme (1 an post-TKA). TKA) vs Placebo. Les sujets seront 80 hommes et femmes adultes âgés ayant une PTG primaire au Slocum Center for Orthopaedics and Sports Medicine, Eugene, Oregon. Le personnel de l'étude Slocum présélectionnera/identifiera les sujets potentiels pour le recrutement en fonction des critères d'inclusion/exclusion. Les patients éligibles seront invités à rejoindre l'étude. Après l'achèvement des procédures de consentement éclairé, les participants se verront attribuer un numéro d'identification de patient unique et seront assignés au hasard à l'EAA ou au placebo selon un rapport d'allocation de 1: 1, avec mise en aveugle de l'état du traitement au sujet et au personnel de recherche / statisticiens collectant des données. L'ingestion biquotidienne de 23 g de supplément commencera 7 jours avant l'ATG et se terminera 6 semaines après. Les sujets EAA recevront l'EAA et les sujets placebo recevront l'Alinine, un acide aminé non essentiel. Les sujets documenteront la conformité au protocole de supplément dans un journal de bord et retourneront les flacons vides. Les sujets seront suivis pendant 1 an.

Les principales questions de recherche sont les suivantes : (a) L'EAA prévient-elle l'atrophie musculaire bilatérale à court terme (6 semaines après l'ATG), préserve-t-elle la force du quadriceps et accélère-t-elle le retour de la mobilité fonctionnelle par rapport au placebo ? (b) Existe-t-il des différences sexuelles à court terme sur les mesures des résultats ? (c) L'EAA augmentera-t-elle la force et la mobilité fonctionnelle du quadriceps à plus long terme (6 mois après l'ATG) par rapport au placebo ? (d) L'EAA améliore-t-elle la mobilité fonctionnelle à long terme (1 an après la PTG) et les mesures de la qualité de vie par rapport à Placebo? (e) Existe-t-il des différences sexuelles à long terme dans la mobilité fonctionnelle ou les mesures de la qualité de vie ? Les points d'évaluation seront à 6 semaines, 4 semaines et 1 semaine avant la chirurgie, et 1 semaine, 2 semaines, 6 semaines, 6 mois et 1 an après la PTG. À différents points d'évaluation, nous recueillerons des données démographiques, médicales (par exemple, la durée du séjour à l'hôpital, l'utilisation du garrot), physiologiques (par exemple, la biopsie musculaire, l'IRM, la DEXA, la force ; les tests sanguins), pharmacologiques, la mobilité fonctionnelle, l'activité physique (accéléromètre) , psychométriques (par exemple, qualité de vie ; Enquête sur la santé en 12 points de la RAND des anciens combattants [VR-12]), apport alimentaire (journal de 3 jours), physiothérapie et données sur la douleur perçue. Le calendrier d'évaluations suivant sera suivi : pas plus de 6 mois avant l'ATG (inscription et dépistage), 6 semaines avant l'ATG (dépistage, enquêtes, DEXA, test IRM, activité physique et enregistrement des aliments), 4 semaines avant l'ATG PTG (prélèvement sanguin, test de force et de mobilité fonctionnelle, biopsie musculaire et graisseuse) ; 1 semaine avant PTG et à l'hôpital (enregistrement de l'activité physique et de l'alimentation) ; 1 semaine post-TKA (enregistrement de l'activité physique et des aliments) ; 2 semaines post-TKA (prélèvement sanguin, activité physique et enregistrement alimentaire) ; 6 semaines post-TKA (prélèvement sanguin, test IRM, tests de force et de mobilité fonctionnelle, enregistrement de l'activité physique et des aliments, biopsie musculaire et graisseuse) ; 3 mois post-TKA (enquêtes, tests de force et de mobilité fonctionnelle, activité physique et enregistrement des aliments) ; 6 mois post-TKA (enquêtes, DEXA scan, test IRM, tests de force et de mobilité fonctionnelle, activité physique et enregistrement des aliments, biopsie musculaire et graisseuse) et 1 an (enquêtes, DEXA scan, test IRM, tests de force et de mobilité fonctionnelle, activité physique et enregistrement des aliments, biopsie musculaire et graisseuse).

Les données seront recueillies à partir de diverses sources, y compris des sondages, des dossiers médicaux électroniques, des tests médicaux et fonctionnels et des rapports du personnel. Les données seront saisies et vérifiées deux fois dans des feuilles de calcul protégées par mot de passe et des bases de données stockées derrière un pare-feu. Toutes les données de dossiers médicaux électroniques capturées utiliseront un transfert de données sécurisé et des protocoles conformes à la loi HIPAA approuvés par l'IRB de l'Université de l'Oregon. Les rapports du personnel seront transmis directement aux gestionnaires de données du projet. Toutes les données personnelles seront identifiées par des numéros plutôt que par des noms. Des rapports intermédiaires sur les résultats du projet seront présentés au comité de surveillance des données et de la sécurité.

Les analyses de puissance ont indiqué qu'une taille d'échantillon de 80 sujets serait suffisante pour détecter les effets anticipés sur les critères de jugement principaux : volume du quadriceps de la jambe opératoire (IRM), volume du quadriceps de la jambe non opératoire (IRM), force isométrique, test Get Up And Go, montée d'escalier test de montée, test de descente d'escalier et test de marche de six minutes. La taille moyenne de l'effet pour ces critères de jugement, basée sur la variation en pourcentage de la ligne de base à 6 semaines dans les données pilotes) était d = 1,01, reflétant des effets importants. Pour une taille d'échantillon de 30/groupe, cette étude peut détecter des ES de d > 0,79 avec une puissance de 85 %, et l'ES minimalement détectable tombe à 0,68 ou 0,52 avec des covariables pré-test de r = 0,50 ou .75. Tous les efforts seront faits pour réduire l'attrition et obtenir des données sur tous les participants à tous les points d'évaluation. Cependant, l'attrition est attendue. Étant donné que cette étude aura le pouvoir de détecter les effets physiologiques et fonctionnels anticipés avec 30 sujets par condition, nous recruterons 80 sujets au total (40/condition) pour tenir compte d'une éventuelle attrition.

L'intervention EAA est conçue pour atténuer la perte musculaire, améliorer les résultats fonctionnels et améliorer la qualité de vie. Les analyses de données se concentreront sur les résultats à court et à long terme et évolueront avec le temps. Les analyses préliminaires utiliseront des statistiques descriptives pour comprendre la nature des données et s'assurer que les distributions de données sont appropriées pour les tests statistiques utilisés. Des tests du chi carré et des analyses de variance, le cas échéant, seront effectués pour évaluer l'équivalence des participants continus par rapport aux décrocheurs sur les antécédents démographiques, médicaux et les niveaux récents des variables dépendantes.

Nous effectuerons une analyse des coefficients aléatoires (RCA) pour modéliser la mobilité musculaire et fonctionnelle dans le temps, ainsi que les covariables qui pourraient affecter les résultats, tels que l'âge, le sexe, l'activité physique et l'apport alimentaire. RCA modélise les trajectoires à partir d'évaluations imbriquées dans les sujets ; test de condition sont représentés par l'interaction entre un facteur temps et la condition de traitement. L'ACR évite les nombreux pièges associés à l'ANOVA à mesures répétées traditionnelles : elle s'ajuste à la dépendance intra-individuelle ou à l'autocorrélation dans les données, peut modéliser une croissance non linéaire, ne nécessite pas d'espacement fixe entre les évaluations et s'adapte aux valeurs manquantes au fil du temps. En utilisant toutes les données disponibles dans le temps, l'ACR limitera les effets des données manquantes, en réduisant les biais et en augmentant la puissance. Sur la base de nos données préliminaires, nous estimons que nous pourrons collecter > 92 % de tous les points de données.

Les résultats attendus de l'étude sont les suivants :

1. Avec la réussite de cette recherche, nous espérons démontrer que l'EAA prévient l'atrophie musculaire bilatérale, comme le suggèrent nos données préliminaires. À ce jour, on ne sait pas si l'EAA peut prévenir l'atrophie.
2. Nous espérons montrer que la prévention de l'atrophie entraînera des gains de force et un retour accéléré de la mobilité fonctionnelle. Nous espérons en outre montrer que l'EAA peut avoir des effets positifs sur les déficits d'activation centrale, car nos données préliminaires suggèrent que la force est augmentée de 6 semaines avec l'EAA. À ce jour, on ne sait pas si la préservation musculaire après PTG augmentera la force et augmentera le retour de la mobilité fonctionnelle.
3. Nous nous attendons à documenter que l'EAA augmentera la taille des cellules musculaires (CSA) bilatéralement, dans le vaste latéral du quadriceps opératoire et non opératoire. On ne sait pas si la prévention de l'atrophie et le retour précoce de la mobilité fonctionnelle stimuleront des gains positifs dans la structure des cellules musculaires.
4. Nous espérons démontrer que l'EAA augmente la masse mitochondriale bilatéralement et augmente la respiration mitochondriale au repos. En échantillonnant à partir de la jambe non opératoire (jambe témoin) et de la jambe opératoire, nous espérons montrer que l'EAA normalise la fonction mitochondriale au fil du temps (6 mois et/ou 1 an après l'ATG). On ne sait pas si les gains précoces de mobilité fonctionnelle auront un impact positif sur la fonction des cellules musculaires.
5. Nous espérons montrer que la qualité de vie (mesurée par des instruments tels que le VR-12) sera considérablement améliorée avec l'EAA. On ne sait pas dans quelle mesure les gains positifs ci-dessus auront sur la qualité de vie à plus long terme (6 mois et 1 an).

Nous nous attendons à ce que chacun des éléments ci-dessus stimule et transforme. Les suppléments d'EAA sont peu coûteux (800 $/patient ou 16 $/jour), sont bien tolérés et peuvent être mis en œuvre immédiatement.