Mechanistische benadering om atrofie te voorkomen en functie te herstellen bij oudere volwassenen

Het onderzoeksteam heeft recente onderzoeken afgerond waaruit blijkt dat suppletie met essentiële aminozuren (EAA) de atrofie van de quadriceps verzwakt en de terugkeer van functionele mobiliteit na een TKP versnelt. Voor patiënten op EAA was de atrofie van de quadriceps slechts -6% en -3% in respectievelijk de operatieve en niet-operatieve quadriceps, 6 weken na TKP, maar respectievelijk -18% en -10% bij patiënten op Placebo, een verdrievoudiging verschil. Van klinisch belang was dat de patiënten op EAA in staat waren kracht te behouden en een versnelde terugkeer van functionele mobiliteit vertoonden vs. Placebo 6 weken na TKA. Positieve veranderingen op cellulair niveau zijn waarschijnlijk verantwoordelijk voor de vermindering van spierverlies en behoud van kracht, en verklaren de versnelling van de terugkeer van functionele mobiliteit. Als zodanig veronderstellen we dat tweemaal daagse inname van 23 g EAA van 1 week voor tot 6 weken na TKA de basale snelheden van spiereiwitsynthese zal verhogen via inactivatie van katabole signalering (FoxO3a), en opwaartse regulatie van anabole en cyto-eiwitsynthese. beschermende eiwitten. We stellen ook voor dat atrofiepreventie op korte termijn en versnelde terugkeer van functionele mobiliteit zich zullen vertalen in structurele en functionele aanpassingen op de lange termijn (6 maanden en 1 jaar na TKA), wat leidt tot een verbeterde kwaliteit van leven bij TKA-patiënten met EAA-suppletie vs. Placebo.

De studie zal een parallel ontwerp met twee armen gebruiken om het effect te bepalen van EAA-suppletie op post-TKA spiercelstructuur en -functie, en kwaliteit van leven op korte termijn (6 maanden post-TKA) en lange termijn (1 jaar post-TKA). TKA) versus Placebo. Onderwerpen zijn 80 oudere mannelijke en vrouwelijke volwassenen met primaire TKA in het Slocum Center for Orthopaedics and Sports Medicine, Eugene, Oregon. Slocum-onderzoeksmedewerkers zullen potentiële proefpersonen voor werving vooraf screenen/identificeren op basis van opname-/uitsluitingscriteria. In aanmerking komende patiënten zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan de studie. Na voltooiing van de procedures voor geïnformeerde toestemming krijgen de deelnemers een uniek patiëntidentificatienummer toegewezen en willekeurig toegewezen aan EAA of Placebo in een toewijzingsverhouding van 1:1, met verblinding van de behandelingsconditie voor de proefpersoon en het onderzoekspersoneel/statistici die gegevens verzamelen. De tweemaal daagse inname van 23 g supplement begint 7 dagen vóór TKA en eindigt 6 weken na de TKA. EAA-proefpersonen krijgen EAA en Placebo-proefpersonen krijgen het niet-essentiële aminozuur Alinine. Proefpersonen documenteren de naleving van het supplementprotocol in een logboek en geven lege flacons terug. Onderwerpen worden gedurende 1 jaar gevolgd.

De belangrijkste onderzoeksvragen zijn: (a) Voorkomt EAA bilaterale spieratrofie op kortere termijn (6 weken post-TKA), behoudt het de kracht van de quadriceps en versnelt het de terugkeer van functionele mobiliteit versus placebo? (b) Zijn er sekseverschillen op kortere termijn op uitkomstmaten? (c) Zal EAA de quadricepskracht en functionele mobiliteit op langere termijn (6 maanden na TKP) vergroten ten opzichte van placebo? (d) Verbetert EAA de functionele mobiliteit op de lange termijn (1 jaar na TKP) en metingen van kwaliteit van leven vs. Placebo? (e) Zijn er langdurige sekseverschillen in functionele mobiliteit of metingen van kwaliteit van leven? Beoordelingspunten zijn 6 weken, 4 weken en 1 week voorafgaand aan de operatie, en 1 week, 2 weken, 6 weken, 6 maanden en 1 jaar na TKA. Op verschillende beoordelingspunten verzamelen we demografische, medische (bijv. duur van ziekenhuisverblijf, gebruik van tourniquet), fysiologische (bijv. spierbiopsie, MRI, DEXA, kracht; bloedtesten), farmacologische, functionele mobiliteit, fysieke activiteit (versnellingsmeter) , psychometrische (bijv. kwaliteit van leven; veteranen RAND 12-item Health Survey [VR-12]), voedselinname (dagboek van drie dagen), fysiotherapie en waargenomen pijngegevens. Het volgende beoordelingsschema wordt gevolgd: niet meer dan 6 maanden pre-TKA (inschrijving en screening), 6 weken pre-TKA (screening, enquêtes, DEXA-scan, MRI-test, fysieke activiteit en voedselopname), 4 weken pre-TKA TKA (bloedafname, testen van kracht en functionele mobiliteit, spier- en vetbiopsie); 1 week pre-TKA en in het ziekenhuis (lichamelijke activiteit en voedselregistratie); 1 week post-TKA (registratie van fysieke activiteit en voedsel); 2 weken na TKA (bloedafname, fysieke activiteit en voedselopname); 6 weken na TKA (bloedafname, MRI-test, testen van kracht en functionele mobiliteit, registratie van fysieke activiteit en voedsel, spier- en vetbiopsie); 3 mnd post-TKP (onderzoeken, testen van kracht en functionele mobiliteit, fysieke activiteit en voedselregistratie); 6 mnd post-TKP (onderzoeken, DEXA-scan, MRI-test, kracht- en functionele mobiliteitstesten, fysieke activiteit en voedselregistratie, spier- en vetbiopsie), en 1 jaar (onderzoeken, DEXA-scan, MRI-test, kracht- en functionele mobiliteitstesten, fysieke activiteit en voedselopname, spier- en vetbiopsie).

Gegevens zullen worden verzameld uit verschillende bronnen, waaronder enquêtes, elektronische medische dossiers, medische en functionele tests en personeelsrapporten. Gegevens worden ingevoerd en dubbel geverifieerd in met een wachtwoord beveiligde spreadsheets en databases die achter een firewall zijn opgeslagen. Alle vastgelegde gegevens uit elektronische medische dossiers maken gebruik van beveiligde gegevensoverdracht en HIPAA-conforme protocollen die zijn goedgekeurd door de IRB van de Universiteit van Oregon. Personeelsrapportages worden direct doorgestuurd naar projectdatamanagers. Alle persoonlijke gegevens worden geïdentificeerd door nummers in plaats van namen. Tussentijdse rapportages van projectresultaten worden gedaan aan de Monitoring Commissie Data en Veiligheid.

Poweranalyses gaven aan dat een steekproefomvang van 80 proefpersonen voldoende zou zijn om verwachte effecten op primaire uitkomsten te detecteren: operatieve been quadriceps volume (MRI), niet-operatieve been quadriceps volume (MRI), isometrische kracht, Opstaan-en-gaan-test, traplopen omhoog-test, trap naar beneden-test en looptest van zes minuten. De gemiddelde effectgrootte voor deze uitkomsten, gebaseerd op procentuele verandering in de proefgegevens van baseline tot 6 weken) was d = 1,01, wat grote effecten weergeeft. Voor een steekproefomvang van 30/groep kan dit onderzoek ES's van d > 0,79 detecteren met 85% power, en de minimaal detecteerbare ES daalt tot 0,68 of 0,52 met pretest-covariaten van r = 0,50 of .75. Alles zal in het werk worden gesteld om het verloop te verminderen en gegevens over alle deelnemers op alle beoordelingspunten te verkrijgen. Er wordt echter uitval verwacht. Omdat deze studie het vermogen zal hebben om verwachte fysiologische en functionele effecten met 30 proefpersonen per aandoening te detecteren, zullen we in totaal 80 proefpersonen (40/conditie) inschrijven om rekening te houden met mogelijke slijtage.

De EAA-interventie is ontworpen om spierverlies te verminderen, functionele resultaten te verbeteren en de kwaliteit van leven te verbeteren. Gegevensanalyses zullen zich richten op resultaten op kortere en langere termijn, en veranderen in de loop van de tijd. Voorafgaande analyses zullen beschrijvende statistieken gebruiken om de aard van de gegevens te begrijpen en ervoor te zorgen dat de gegevensdistributies geschikt zijn voor de toegepaste statistische tests. Chi-kwadraattesten en variantieanalyses, waar van toepassing, zullen worden uitgevoerd om de gelijkwaardigheid van doorlopende deelnemers versus uitvallers op demografische, medische geschiedenis en recente niveaus van afhankelijke variabelen te evalueren.

We zullen willekeurige coëfficiëntenanalyse (RCA) uitvoeren om spier- en functionele mobiliteit in de loop van de tijd te modelleren, evenals covariaten die van invloed kunnen zijn op uitkomsten, zoals leeftijd, geslacht, fysieke activiteit en inname via de voeding. RCA modelleert trajecten van assessments genest binnen onderwerpen; conditietest worden weergegeven door de interactie tussen een tijdsfactor en behandelingsconditie. De RCA vermijdt de vele valkuilen die gepaard gaan met traditionele ANOVA met herhaalde metingen: het corrigeert voor binnen-individuele afhankelijkheid of autocorrelatie in de gegevens, kan niet-lineaire groei modelleren, vereist geen vaste afstand tussen beoordelingen en past ontbrekende waarden in de loop van de tijd aan. Door alle beschikbare gegevens in de loop van de tijd te gebruiken, zal de RCA de effecten van ontbrekende gegevens beperken, vertekening verminderen en het vermogen vergroten. Op basis van onze voorlopige gegevens schatten we dat we >92% van alle datapunten kunnen verzamelen.

Verwachte studieresultaten zijn als volgt:

1. Met de succesvolle afronding van dit onderzoek verwachten we aan te tonen dat EAA spieratrofie bilateraal voorkomt, zoals onze voorlopige gegevens suggereren. Tot op heden is het niet bekend of EAA atrofie kan voorkomen.
2. We verwachten aan te tonen dat preventie van atrofie zal leiden tot krachttoename en versnelde terugkeer van functionele mobiliteit. We verwachten verder aan te tonen dat EAA positieve effecten kan hebben op centrale activeringstekorten, aangezien onze voorlopige gegevens suggereren dat de kracht met 6 weken toeneemt met EAA. Tot op heden is het niet bekend of het behouden van spieren na een TKA de kracht zal vergroten en de terugkeer van functionele mobiliteit zal vergroten.
3. We verwachten te documenteren dat EAA de spiercelgrootte (CSA) bilateraal zal vergroten, in de vastus lateralis van de operatieve en niet-operatieve quadriceps. Het is niet bekend of atrofiepreventie en vroege terugkeer van functionele mobiliteit positieve winsten in spiercelstructuur zullen stimuleren.
4. We verwachten aan te tonen dat EAA de mitochondriale massa bilateraal verhoogt en de mitochondriale ademhaling in rust verhoogt. Door monsters te nemen van het niet-operatieve (controlebeen) en het operatieve been, verwachten we aan te tonen dat EAA de mitochondriale functie in de loop van de tijd normaliseert (6 maanden en/of 1 jaar na TKP). Het is niet bekend of vroege winsten in functionele mobiliteit een positieve invloed zullen hebben op de spiercelfunctie.
5. We verwachten aan te tonen dat de kwaliteit van leven (zoals gemeten door instrumenten zoals VR-12) aanzienlijk zal toenemen met EAA. Het is niet bekend in welke mate de bovenstaande positieve effecten zullen hebben op de kwaliteit van leven op langere termijn (6 maanden en 1 jaar).

We verwachten dat elk van de bovenstaande dingen stimuleert en transformerend is. EAA-supplementen zijn niet duur ($ 800/patiënt of $ 16/dag), worden goed verdragen en kunnen onmiddellijk worden toegepast.