Mechanistyczne podejście do zapobiegania atrofii i przywracania funkcji u osób starszych

Zespół badawczy zakończył ostatnie badania wykazujące, że suplementacja niezbędnych aminokwasów (EAA) łagodzi zanik mięśnia czworogłowego i przyspiesza powrót funkcjonalnej mobilności po TKA. U pacjentów otrzymujących EAA zanik mięśnia czworogłowego wynosił odpowiednio tylko -6% i -3% odpowiednio w operacyjnym i nieoperacyjnym mięśniu czworogłowym, 6 tygodni po TKA, ale odpowiednio -18% i -10% u pacjentów otrzymujących placebo, trzykrotnie różnica. Co istotne klinicznie, pacjenci otrzymujący EAA byli w stanie utrzymać siłę i wykazali przyspieszony powrót funkcjonalnej ruchomości w porównaniu z placebo 6 tygodni po TKA. Pozytywne zmiany na poziomie komórkowym są prawdopodobnie odpowiedzialne za zmniejszenie utraty mięśni i zachowanie siły oraz wyjaśniają przyspieszenie powrotu funkcjonalnej mobilności. W związku z tym stawiamy hipotezę, że przyjmowanie 23 g EAA dwa razy dziennie od 1 tygodnia przed do 6 tygodni po TKA zwiększy podstawowe tempo syntezy białek mięśniowych poprzez inaktywację sygnalizacji katabolicznej (FoxO3a) i regulację w górę anabolicznych i cyto- białka ochronne. Proponujemy również, aby krótkoterminowa profilaktyka atrofii i przyspieszony powrót funkcjonalnej ruchomości przełożyły się na długoterminowe (6 miesięcy i 1 rok po TKA) adaptacje strukturalne i funkcjonalne, prowadząc do poprawy jakości życia pacjentów z TKA z suplementacją EAA vs. Placebo.

W badaniu zostanie wykorzystany równoległy projekt dwóch ramion, aby określić wpływ suplementacji EAA na strukturę i funkcję komórek mięśniowych po TKA oraz jakość życia w perspektywie krótszej (6 miesięcy po TKA) i długoterminowej (1 rok po TKA). TKA) w porównaniu z placebo. Uczestnikami będzie 80 starszych dorosłych mężczyzn i kobiet z pierwotną TKA w Centrum Ortopedii i Medycyny Sportowej Slocum, Eugene, Oregon. Personel badawczy Slocum przeprowadzi wstępną selekcję/zidentyfikuje potencjalne osoby do rekrutacji w oparciu o kryteria włączenia/wyłączenia. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zaproszeni do udziału w badaniu. Po zakończeniu procedur świadomej zgody, uczestnikom zostanie przydzielony unikalny numer identyfikacyjny pacjenta i losowo przydzieleni do grupy EAA lub placebo w stosunku 1:1, z zaślepieniem warunków leczenia dla podmiotu i personelu badawczego/statystyków zbierających dane. Przyjmowanie 23 g suplementu dwa razy dziennie rozpocznie się 7 dni przed TKA i zakończy się 6 tygodni po. Osoby z EAA otrzymają EAA, a osoby z placebo otrzymają nieistotny aminokwas alininę. Badani udokumentowają zgodność z protokołem suplementacji w dzienniku i zwrócą puste fiolki. Badani będą obserwowani przez 1 rok.

Kluczowe pytania badawcze to: (a) Czy EAA zapobiega krótkotrwałej (6 tygodni po TKA) obustronnej atrofii mięśni, zachowuje siłę mięśnia czworogłowego i przyspiesza powrót funkcjonalnej mobilności w porównaniu z placebo? (b) Czy istnieją krótkoterminowe różnice płci w miarach wyniku? (c) Czy EAA zwiększy długoterminowo (6 miesięcy po TKA) siłę mięśnia czworogłowego i ruchomość funkcjonalną w porównaniu z placebo? (d) Czy EAA poprawia długoterminową (1 rok po TKA) mobilność funkcjonalną i miary jakości życia vs. Placebo? (e) Czy istnieją długoterminowe różnice między płciami w mobilności funkcjonalnej lub miarach jakości życia? Punkty oceny będą przypadać na 6 tygodni, 4 tygodnie i 1 tydzień przed operacją oraz 1 tydzień, 2 tygodnie, 6 tygodni, 6 miesięcy i 1 rok po TKA. W różnych punktach oceny będziemy gromadzić dane demograficzne, medyczne (np. długość pobytu w szpitalu, użycie opaski uciskowej), fizjologiczne (np. biopsja mięśnia, MRI, DEXA, siła; badania krwi), farmakologiczne, mobilność funkcjonalna, aktywność fizyczna (akcelerometr) , psychometrycznych (np. jakość życia; 12-itemowa ankieta zdrowotna weteranów RAND [VR-12]), spożycie pokarmu (dziennik 3-dniowy), fizykoterapia i dane dotyczące odczuwanego bólu. Przestrzegany będzie następujący harmonogram ocen: nie więcej niż 6 miesięcy przed TKA (rejestracja i badania przesiewowe), 6 tygodni przed TKA (badanie przesiewowe, ankiety, badanie DEXA, test MRI, aktywność fizyczna i rejestracja żywności), 4 tygodnie przed TKA (pobranie krwi, badanie siły i ruchomości funkcjonalnej, biopsja mięśnia i tkanki tłuszczowej); 1 tyg. przed TKA iw szpitalu (aktywność fizyczna i rejestracja posiłków); 1 tydzień po TKA (rejestracja aktywności fizycznej i jedzenia); 2 tygodnie po TKA (pobieranie krwi, aktywność fizyczna i rejestracja żywności); 6 tygodni po TKA (pobranie krwi, badanie MRI, badanie siły i sprawności funkcjonalnej, rejestracja aktywności fizycznej i pokarmu, biopsja mięśnia i tłuszczu); 3 miesiące po TKA (ankiety, testy siły i mobilności funkcjonalnej, aktywność fizyczna i rejestracja jedzenia); 6 miesięcy po TKA (ankiety, badanie DEXA, badanie MRI, badanie siły i ruchomości funkcjonalnej, rejestracja aktywności fizycznej i pokarmu, biopsja mięśni i tkanki tłuszczowej) oraz 1 rok (ankiety, badanie DEXA, badanie MRI, badanie siły i ruchomości funkcjonalnej, aktywność fizyczna i rejestracja pokarmu, biopsja mięśni i tłuszczu).

Dane będą zbierane z różnych źródeł, w tym z ankiet, elektronicznej dokumentacji medycznej, testów medycznych i funkcjonalnych oraz raportów personelu. Dane będą wprowadzane i podwójnie weryfikowane w chronionych hasłem arkuszach kalkulacyjnych i bazach danych przechowywanych za zaporą sieciową. Wszelkie przechwycone dane z elektronicznej dokumentacji medycznej będą korzystały z bezpiecznego transferu danych i protokołów zgodnych z HIPAA, zatwierdzonych przez University of Oregon IRB. Raporty pracownicze będą przekazywane bezpośrednio do kierowników danych projektu. Wszystkie dane osobowe będą identyfikowane numerami, a nie nazwiskami. Raporty okresowe z wyników projektu będą składane Radzie ds. Monitorowania Danych i Bezpieczeństwa.

Analizy mocy wykazały, że wielkość próby 80 osób byłaby wystarczająca do wykrycia przewidywanego wpływu na główne wyniki: operacyjna objętość mięśnia czworogłowego nogi (MRI), nieoperacyjna objętość mięśnia czworogłowego nogi (MRI), siła izometryczna, test Wstań i idź, wchodzenie po schodach test w górę, test schodzenia po schodach i test sześciominutowego marszu. Średnia wielkość efektu dla tych wyników, oparta na procentowej zmianie danych pilotażowych od wartości początkowej do 6-tygodniowej) wyniosła d = 1,01, odzwierciedlając duże efekty. Dla próby o liczebności 30/grupę, to badanie może wykryć ES d > 0,79 z mocą 85%, a minimalnie wykrywalny ES spada do 0,68 lub 0,52 ze zmiennymi towarzyszącymi testu wstępnego r = 0,50 lub .75. Zostaną podjęte wszelkie starania, aby zmniejszyć utratę i uzyskać dane o wszystkich uczestnikach we wszystkich punktach oceny. Spodziewane jest jednak wyniszczenie. Ponieważ to badanie będzie miało moc wykrywania przewidywanych efektów fizjologicznych i funkcjonalnych u 30 osób na stan, zapiszemy łącznie 80 pacjentów (40/stan), aby uwzględnić możliwe ścieranie.

Interwencja EAA ma na celu złagodzenie utraty mięśni, poprawę wyników funkcjonalnych i poprawę jakości życia. Analizy danych będą koncentrować się na wynikach krótkoterminowych, długoterminowych i zmianach w czasie. We wstępnych analizach wykorzystamy statystyki opisowe, aby zrozumieć naturę danych i upewnić się, że rozkłady danych są odpowiednie dla zastosowanych testów statystycznych. W stosownych przypadkach zostaną przeprowadzone testy chi-kwadrat i analizy wariancji w celu oceny równoważności między uczestnikami kontynuującymi naukę a uczestnikami, którzy zrezygnowali z udziału w badaniu demograficznym, historią medyczną i ostatnimi poziomami zmiennych zależnych.

Przeprowadzimy analizę współczynników losowych (RCA), aby modelować mobilność mięśniową i funkcjonalną w czasie, a także współzmienne, które mogą wpływać na wyniki, takie jak wiek, płeć, aktywność fizyczna i spożycie. RCA modeluje trajektorie z ocen zagnieżdżonych w przedmiotach; test stanu są reprezentowane przez interakcję między czynnikiem czasu a stanem leczenia. RCA pozwala uniknąć wielu pułapek związanych z tradycyjnymi powtarzanymi pomiarami ANOVA: dostosowuje się do zależności wewnątrzosobniczej lub autokorelacji w danych, może modelować nieliniowy wzrost, nie wymaga stałych odstępów między ocenami i uwzględnia brakujące wartości w czasie. Wykorzystując wszelkie dostępne dane w czasie, RCA ograniczy skutki brakujących danych, zmniejszając stronniczość i zwiększając moc. Na podstawie naszych wstępnych danych szacujemy, że będziemy w stanie zebrać >92% wszystkich punktów danych.

Oczekiwane wyniki badań są następujące:

1. Po pomyślnym zakończeniu tych badań spodziewamy się wykazać, że EAA zapobiega dwustronnemu zanikowi mięśni, jak sugerują nasze wstępne dane. Do tej pory nie wiadomo, czy EAA może zapobiegać atrofii.
2. Spodziewamy się wykazać, że zapobieganie atrofii doprowadzi do przyrostu siły i przyspieszonego powrotu mobilności funkcjonalnej. Ponadto spodziewamy się wykazać, że EAA może mieć pozytywny wpływ na deficyty centralnej aktywacji, ponieważ nasze wstępne dane sugerują, że siła wzrasta o 6 tygodni z EAA. Do tej pory nie wiadomo, czy zachowanie mięśni po TKA zwiększy siłę i przyspieszy powrót mobilności funkcjonalnej.
3. Oczekujemy udokumentowania, że ​​EAA zwiększy rozmiar komórek mięśniowych (CSA) obustronnie, w mięśniu obszernym bocznym operacyjnego i nieoperacyjnego mięśnia czworogłowego. Nie wiadomo, czy zapobieganie atrofii i wczesny powrót funkcjonalnej ruchliwości będą stymulować pozytywne przyrosty w strukturze komórek mięśniowych.
4. Oczekujemy wykazania, że ​​EAA zwiększa masę mitochondriów obustronnie i zwiększa oddychanie mitochondrialne w spoczynku. Pobierając próbki z nogi nieoperacyjnej (noga kontrolna) i nogi operacyjnej, spodziewamy się wykazać, że EAA normalizuje funkcję mitochondriów w czasie (6 miesięcy i / lub 1 rok po TKA). Nie wiadomo, czy wczesne przyrosty mobilności funkcjonalnej pozytywnie wpłyną na funkcjonowanie komórek mięśniowych.
5. Oczekujemy, że dzięki EAA znacząco wzrośnie jakość życia (mierzona za pomocą instrumentów takich jak VR-12). Nie wiadomo, w jakim stopniu powyższe pozytywne korzyści będą miały wpływ na długoterminową (6 miesięcy i 1 rok) jakość życia.

Oczekujemy, że każde z powyższych będzie stymulować i zmieniać. Suplementy EAA są niedrogie (800 USD/pacjenta lub 16 USD/dzień), są dobrze tolerowane i można je wdrożyć natychmiast.