Enfoque mecanicista para prevenir la atrofia y restaurar la función en adultos mayores

El equipo de investigación completó estudios recientes que muestran que la suplementación con aminoácidos esenciales (EAA) atenúa la atrofia del cuádriceps y acelera el retorno de la movilidad funcional después de la ATR. Para los pacientes con EAA, la atrofia del cuádriceps fue solo -6 % y -3 % en el cuádriceps operado y no operado, respectivamente, 6 semanas después de la ATR, pero -18 % y -10 %, respectivamente, en pacientes con placebo, un triple diferencia. De relevancia clínica, los pacientes con EAA pudieron mantener la fuerza y ​​demostraron un retorno acelerado de la movilidad funcional en comparación con el placebo 6 semanas después de la ATR. Los cambios positivos a nivel celular son probablemente los responsables de la reducción de la pérdida muscular y la conservación de la fuerza, y explican la aceleración del retorno de la movilidad funcional. Como tal, planteamos la hipótesis de que la ingestión dos veces al día de 23 g de EAA desde 1 semana antes hasta 6 semanas después de la ATR aumentará las tasas basales de síntesis de proteínas musculares a través de la inactivación de la señalización catabólica (FoxO3a) y la regulación positiva de los anabólicos y citogénicos. proteínas protectoras. También proponemos que la prevención de la atrofia a corto plazo y el retorno acelerado de la movilidad funcional se traducirán en adaptaciones estructurales y funcionales a largo plazo (6 meses y 1 año después de la ATR), lo que conducirá a una mejor calidad de vida en pacientes con ATR con suplementos de AAE frente a pacientes con ATR. Placebo.

El estudio utilizará un diseño paralelo de dos brazos para determinar el efecto de la suplementación con EAA en la estructura y función de las células musculares después de la ATR, y en la calidad de vida a corto plazo (6 meses después de la ATR) y a largo plazo (1 año después de la ATR). ATR) frente a placebo. Los sujetos serán 80 adultos mayores, hombres y mujeres, que tengan una TKA primaria en el Centro Slocum de Ortopedia y Medicina Deportiva, Eugene, Oregón. El personal del estudio de Slocum preseleccionará/identificará sujetos potenciales para el reclutamiento en función de los criterios de inclusión/exclusión. Se invitará a los pacientes elegibles a unirse al estudio. Después de completar los procedimientos de consentimiento informado, a los participantes se les asignará un número de identificación de paciente único y se les asignará aleatoriamente EAA o Placebo en una proporción de asignación de 1:1, con cegamiento de la condición de tratamiento para el sujeto y el personal de investigación/estadísticos que recopilan datos. La ingestión dos veces al día de 23 g de suplemento comenzará 7 días antes de la ATR y finalizará 6 semanas después. Los sujetos EAA recibirán EAA y los sujetos Placebo recibirán el aminoácido no esencial alinina. Los sujetos documentarán el cumplimiento del protocolo de suplementos en un libro de registro y devolverán los viales vacíos. Los sujetos serán seguidos durante 1 año.

Las preguntas clave de investigación son: (a) ¿EAA previene la atrofia muscular bilateral a corto plazo (6 semanas después de la ATR), conserva la fuerza del cuádriceps y acelera el retorno de la movilidad funcional en comparación con el placebo? (b) ¿Hay diferencias de sexo a corto plazo en las medidas de resultado? (c) ¿La EAA aumentará la fuerza del cuádriceps y la movilidad funcional a largo plazo (6 meses después de la ATR) en comparación con el placebo? (d) ¿La EAA mejora la movilidad funcional a largo plazo (1 año después de la ATR) y las medidas de calidad de vida vs. ¿Placebo? (e) ¿Existen diferencias de sexo a largo plazo en la movilidad funcional o medidas de calidad de vida? Los puntos de evaluación serán 6 semanas, 4 semanas y 1 semana antes de la cirugía y 1 semana, 2 semanas, 6 semanas, 6 meses y 1 año después de la ATR. En diferentes puntos de evaluación, recopilaremos datos demográficos, médicos (p. ej., duración de la hospitalización, uso de torniquetes), fisiológicos (p. ej., biopsia muscular, resonancia magnética, DEXA, fuerza, análisis de sangre), farmacológicos, movilidad funcional, actividad física (acelerómetro) , psicométricos (p. ej., calidad de vida; Encuesta de salud de 12 ítems RAND para veteranos [VR-12]), consumo de alimentos (diario de 3 días), fisioterapia y datos de dolor percibido. Se seguirá el siguiente programa de evaluaciones: no más de 6 meses antes de la TKA (inscripción y evaluación), 6 semanas antes de la TKA (detección, encuestas, exploración DEXA, prueba de resonancia magnética, actividad física y registro de alimentos), 4 semanas antes de la TKA (extracción de sangre, prueba de fuerza y ​​movilidad funcional, biopsia de músculo y grasa); 1 semana antes de la ATR y en el hospital (registro de actividad física y alimentación); 1 semana post-TKA (registro de actividad física y alimentación); 2 semanas post-ATR (toma de sangre, actividad física y registro de alimentos); 6 semanas post-ATR (extracción de sangre, prueba de resonancia magnética, prueba de fuerza y ​​movilidad funcional, registro de actividad física y alimentación, biopsia de músculo y grasa); 3 meses post-ATR (encuestas, pruebas de fuerza y ​​movilidad funcional, actividad física y registro de alimentos); 6 meses post-ATR (encuestas, exploración DEXA, prueba de resonancia magnética, prueba de fuerza y ​​movilidad funcional, registro de actividad física y alimentos, biopsia de músculo y grasa) y 1 año (encuestas, exploración DEXA, prueba de resonancia magnética, prueba de fuerza y ​​movilidad funcional, registro de actividad física y alimentación, biopsia de músculo y grasa).

Los datos se recopilarán de una variedad de fuentes, incluidas encuestas, registros médicos electrónicos, pruebas médicas y funcionales e informes del personal. Los datos se ingresarán y se verificarán dos veces en hojas de cálculo y bases de datos protegidas con contraseña almacenadas detrás de un firewall. Todos los datos de registros médicos electrónicos capturados utilizarán una transferencia de datos segura y protocolos compatibles con HIPAA aprobados por el IRB de la Universidad de Oregón. Los informes del personal se enviarán directamente a los administradores de datos del proyecto. Todos los datos personales serán identificados por números en lugar de nombres. Se presentarán informes provisionales de los resultados del proyecto a la Junta de Supervisión de Datos y Seguridad.

Los análisis de potencia indicaron que un tamaño de muestra de 80 sujetos sería suficiente para detectar los efectos anticipados en los resultados primarios: volumen del cuádriceps de la pierna operada (IRM), volumen del cuádriceps de la pierna no operada (IRM), fuerza isométrica, prueba Get Up And Go, subida de escaleras prueba de subida, prueba de subida de escaleras y prueba de marcha de seis minutos. El tamaño medio del efecto en estos resultados, basado en el cambio porcentual desde el inicio hasta las 6 semanas en los datos piloto, fue d = 1,01, lo que refleja efectos grandes. Para un tamaño de muestra de 30/grupo, este estudio puede detectar ES de d > 0,79 con una potencia del 85 %, y el ES mínimamente detectable cae a 0,68 o 0,52 con covariables previas a la prueba de r = 0,50 o .75. Se hará todo lo posible para reducir la deserción y obtener datos sobre todos los participantes en todos los puntos de evaluación. Sin embargo, se espera desgaste. Debido a que este estudio tendrá el poder de detectar efectos fisiológicos y funcionales anticipados con 30 sujetos por condición, inscribiremos a 80 sujetos en total (40/condición) para tener en cuenta la posible deserción.

La intervención EAA está diseñada para atenuar la pérdida de masa muscular, mejorar los resultados funcionales y mejorar la calidad de vida. Los análisis de datos se centrarán en los resultados a corto y largo plazo y cambiarán con el tiempo. Los análisis preliminares emplearán estadísticas descriptivas para comprender la naturaleza de los datos y asegurar que las distribuciones de datos sean apropiadas para las pruebas estadísticas empleadas. Se realizarán pruebas de chi-cuadrado y análisis de varianza, según corresponda, para evaluar la equivalencia de participantes continuos frente a abandonos en términos demográficos, historial médico y niveles recientes de variables dependientes.

Realizaremos un análisis de coeficientes aleatorios (RCA) para modelar la movilidad muscular y funcional a lo largo del tiempo, así como las covariables que podrían afectar los resultados, como la edad, el sexo, la actividad física y la ingesta dietética. RCA modela trayectorias a partir de evaluaciones anidadas dentro de sujetos; prueba de condición están representados por la interacción entre un factor de tiempo y la condición de tratamiento. El RCA evita las muchas trampas asociadas con el ANOVA tradicional de medidas repetidas: ajusta la dependencia o la autocorrelación dentro del individuo en los datos, puede modelar el crecimiento no lineal, no requiere un espacio fijo entre las evaluaciones y acomoda los valores faltantes a lo largo del tiempo. Al utilizar cualquier dato disponible a lo largo del tiempo, el RCA limitará los efectos de los datos faltantes, reduciendo el sesgo y aumentando la potencia. Según nuestros datos preliminares, estimamos que podremos recopilar >92 % de todos los puntos de datos.

Los resultados esperados del estudio son los siguientes:

1. Con la finalización exitosa de esta investigación, esperamos demostrar que EAA previene la atrofia muscular bilateral, como sugieren nuestros datos preliminares. Hasta la fecha, no se sabe si EAA puede prevenir la atrofia.
2. Esperamos demostrar que la prevención de la atrofia conducirá a ganancias de fuerza y ​​un retorno acelerado de la movilidad funcional. Además, esperamos mostrar que EAA puede tener efectos positivos en los déficits de activación central, ya que nuestros datos preliminares sugieren que la fuerza aumenta en 6 semanas con EAA. Hasta la fecha, no se sabe si la preservación del músculo después de la artroplastia total de rodilla aumentará la fuerza y ​​aumentará la recuperación de la movilidad funcional.
3. Esperamos documentar que EAA aumentará el tamaño de las células musculares (CSA) bilateralmente, en el vasto lateral del cuádriceps operativo y no operativo. No se sabe si la prevención de la atrofia y el retorno temprano de la movilidad funcional estimularán ganancias positivas en la estructura de las células musculares.
4. Esperamos demostrar que EAA aumenta la masa mitocondrial bilateralmente y aumenta la respiración mitocondrial en reposo. Al tomar muestras de la pierna no operada (pierna de control) y la pierna operada, esperamos mostrar que la EAA normaliza la función mitocondrial con el tiempo (6 meses y/o 1 año después de la ATR). No se sabe si las ganancias tempranas en la movilidad funcional tendrán un impacto positivo en la función de las células musculares.
5. Esperamos mostrar que la calidad de vida (medida por instrumentos como VR-12) aumentará significativamente con EAA. No se sabe en qué medida las ganancias positivas anteriores tendrán en la calidad de vida a largo plazo (6 meses y 1 año).

Esperamos que cada uno de los anteriores estimule y sea transformador. Los suplementos de EAA son económicos ($800/paciente o $16/día), se toleran bien y se pueden implementar de inmediato.