Mekanistisk tilnærming for å forhindre atrofi og gjenopprette funksjon hos eldre voksne

Undersøkelsesteamet har fullført nyere studier som viser at tilskudd av essensielle aminosyrer (EAA) demper quadricepsatrofi og akselererer tilbakeføringen av funksjonell mobilitet etter TKA. For pasienter på EAA var quadricepsatrofi bare -6 % og -3 % i henholdsvis operative og ikke-operative quadriceps, 6 uker etter TKA, men henholdsvis -18 % og -10 % hos pasienter på placebo, en tredobling forskjell. Av klinisk relevans var pasientene på EAA i stand til å opprettholde styrke og viste en akselerert tilbakevending av funksjonell mobilitet vs. placebo 6 uker etter TKA. Positive endringer på cellenivå er sannsynligvis ansvarlige for reduksjon i muskeltap og bevaring av styrke, og for å forklare akselerasjonen av tilbakeføringen av funksjonell mobilitet. Som sådan antar vi at to ganger daglig inntak av 23 g EAA fra 1 uke før til 6 uker etter TKA vil øke basalhastigheten av muskelproteinsyntese via inaktivering av katabolsk signalering (FoxO3a), og oppregulering av anabole og cyto- beskyttende proteiner. Vi foreslår også at kortsiktig forebygging av atrofi og akselerert tilbakeføring av funksjonell mobilitet vil oversettes til langsiktige (6 mnd og 1 år post-TKA) strukturelle og funksjonelle tilpasninger, noe som fører til forbedret livskvalitet hos TKA-pasienter med EAA-tilskudd vs. Placebo.

Studien vil bruke en to-arms parallell design for å bestemme effekten av EAA-tilskudd på post-TKA muskelcellestruktur og funksjon, og livskvalitet på kortere sikt (6 måneder etter TKA) og lang sikt (1 år post-TKA) TKA) vs. Placebo. Forsøkspersonene vil være 80 eldre mannlige og kvinnelige voksne som har primær TKA ved Slocum Center for Orthopetics and Sports Medicine, Eugene, Oregon. Slocum-studiepersonell vil forhåndsscreene/identifisere potensielle emner for rekruttering basert på inkluderings-/ekskluderingskriterier. Kvalifiserte pasienter vil bli invitert til å delta i studien. Etter fullføring av informert samtykkeprosedyrer, vil deltakerne bli tildelt et unikt pasientidentifikasjonsnummer, og tilfeldig tildelt enten EAA eller Placebo i et tildelingsforhold på 1:1, med blinding av behandlingstilstanden til fag- og forskningspersonell/statistikere som samler inn data. To ganger daglig inntak av 23 g supplement vil begynne 7 dager før TKA og avsluttes 6 uker etter. EAA-personer vil motta EAA og placebo-personer vil motta den ikke-essensielle aminosyren Alinine. Forsøkspersonene vil dokumentere overholdelse av tilleggsprotokollen i en loggbok og vil returnere tomme hetteglass. Emner vil bli fulgt i 1 år.

Sentrale forskningsspørsmål er: (a) Forhindrer EAA kortere (6 uker etter TKA) bilateral muskelatrofi, bevarer quadriceps-styrken og akselererer tilbakeføringen av funksjonell mobilitet vs. Placebo? (b) Er det kortere kjønnsforskjeller på utfallsmål? (c) Vil EAA øke langsiktig (6 mnd post-TKA) quadriceps styrke og funksjonell mobilitet vs. placebo? (d) Forbedrer EAA langsiktig (1 år post-TKA) funksjonell mobilitet og mål på livskvalitet vs. Placebo? (e) Er det langsiktige kjønnsforskjeller i funksjonell mobilitet eller mål på livskvalitet? Vurderingspunkter vil være 6 uker, 4 uker og 1 uke før operasjonen, og 1 uke, 2 uker, 6 uker, 6 mnd og 1 år etter TKA. Ved forskjellige vurderingspunkter vil vi samle inn demografiske, medisinske (f.eks. lengde på sykehusopphold, bruk av tourniquet), fysiologiske (f.eks. muskelbiopsi, MR, DEXA, styrke; blodprøver), farmakologisk, funksjonell mobilitet, fysisk aktivitet (akselerometer) , psykometrisk (f.eks. livskvalitet; Veterans RAND 12-element Health Survey [VR-12]), matinntak (3-dagers dagbok), fysioterapi og opplevd smertedata. Følgende tidsplan for vurderinger vil bli fulgt: ikke mer enn 6 måneder før TKA (innmelding og screening), 6 uker før TKA (screening, undersøkelser, DEXA-skanning, MR-test, fysisk aktivitet og matregistrering), 4 uker før- TKA (blodprøve, styrke- og funksjonell mobilitetstesting, muskel- og fettbiopsi); 1 uke før TKA og på sykehus (fysisk aktivitet og matregistrering); 1 uke etter TKA (fysisk aktivitet og matregistrering); 2 uker etter TKA (blodopptak, fysisk aktivitet og matregistrering); 6 uker etter TKA (blodprøvetaking, MR-test, styrke- og funksjonell mobilitetstesting, fysisk aktivitet og matregistrering, muskel- og fettbiopsi); 3 mnd post-TKA (undersøkelser, testing av styrke og funksjonell mobilitet, fysisk aktivitet og matregistrering); 6 mnd post-TKA (undersøkelser, DEXA-skanning, MR-test, styrke- og funksjonell mobilitetstesting, fysisk aktivitet og matregistrering, muskel- og fettbiopsi), og 1 år (undersøkelser, DEXA-skanning, MR-test, styrke- og funksjonell mobilitetstesting, fysisk aktivitet og matregistrering, muskel- og fettbiopsi).

Data vil bli samlet inn fra en rekke kilder, inkludert undersøkelser, elektroniske journaler, medisinske og funksjonelle tester og personalrapporter. Data vil bli lagt inn og dobbeltverifisert i passordbeskyttede regneark og databaser lagret bak en brannmur. Alle elektroniske medisinske journaldata som fanges vil bruke sikker dataoverføring og HIPAA-kompatible protokoller godkjent av University of Oregon IRB. Personalrapporter vil bli videresendt direkte til prosjektdataansvarlige. Alle personlige data vil bli identifisert med tall i stedet for navn. Foreløpig rapportering av prosjektresultater vil bli sendt til Data- og sikkerhetsutvalget.

Kraftanalyser indikerte at en prøvestørrelse på 80 forsøkspersoner ville være tilstrekkelig til å oppdage forventede effekter på primære utfall: operativt leg quadriceps volum (MRI), non-operativ leg quadriceps volum (MRI), isometrisk styrke, Get Up And Go test, trapp klatring opp test, trapp klatre ned test, og seks minutters gange test. Gjennomsnittlig effektstørrelse på tvers av disse resultatene, basert på baseline- til 6-ukers prosent endring i pilotdata) var d = 1,01, noe som gjenspeiler store effekter. For en prøvestørrelse på 30/gruppe kan denne studien oppdage ES-er på d > .79 med 85 % effekt, og den minimalt påvisbare ES faller til 0.68 eller 0.52 med pretest-kovariater på r = .50 eller .75. Det vil bli gjort alt for å redusere avgang og innhente data om alle deltakere på alle vurderingspunkter. Det forventes imidlertid slitasje. Fordi denne studien vil ha makt til å oppdage forventede fysiologiske og funksjonelle effekter med 30 personer per tilstand, vil vi registrere 80 personer totalt (40/tilstand) for å ta hensyn til mulig slitasje.

EAA-intervensjonen er designet for å dempe muskeltap, forbedre funksjonelle resultater og forbedre livskvaliteten. Dataanalyser vil fokusere på kortsiktige, langsiktige resultater og endring over tid. Foreløpige analyser vil bruke beskrivende statistikk for å forstå arten av dataene og sikre at datafordelingen er passende for de statistiske testene som brukes. Chi-kvadrat-tester og variansanalyser, etter behov, vil bli utført for å evaluere ekvivalensen av fortsettende deltakere vs. frafall på demografisk, medisinsk historie og nylige nivåer av avhengige variabler.

Vi vil gjennomføre tilfeldig koeffisientanalyse (RCA) for å modellere muskel- og funksjonell mobilitet over tid, samt kovariater som kan påvirke utfall, som alder, kjønn, fysisk aktivitet og kostinntak. RCA modellerer baner fra vurderinger nestet innenfor fag; test av tilstand er representert ved samspillet mellom en tidsfaktor og behandlingstilstand. RCA unngår de mange fallgruvene forbundet med tradisjonelle gjentatte tiltak ANOVA: Den justerer for avhengighet innen-individ eller autokorrelasjon i dataene, kan modellere ikke-lineær vekst, krever ikke fast avstand mellom vurderinger og tilpasser manglende verdier over tid. Ved å bruke tilgjengelige data over tid, vil RCA begrense effekten av manglende data, redusere skjevhet og øke kraften. Basert på våre foreløpige data anslår vi at vi vil kunne samle inn >92 % av alle datapunkter.

Forventede studieresultater er som følger:

1. Med vellykket gjennomføring av denne forskningen forventer vi å demonstrere at EAA forhindrer muskelatrofi bilateralt, slik våre foreløpige data antyder. Til dags dato er det ikke kjent om EAA kan forhindre atrofi.
2. Vi forventer å vise at forebygging av atrofi vil føre til styrkeøkninger og akselerert tilbakeføring av funksjonell mobilitet. Vi forventer videre å vise at EAA kan ha positive effekter på sentrale aktiveringsunderskudd, da våre foreløpige data tyder på at styrken økes med 6 uker med EAA. Til dags dato er det ikke kjent om bevaring av muskel etter TKA vil øke styrken og øke tilbakeføringen av funksjonell mobilitet.
3. Vi forventer å dokumentere at EAA vil øke muskelcellestørrelsen (CSA) bilateralt, i vastus lateralis av den operative og ikke-operative quadriceps. Det er ikke kjent om forebygging av atrofi og tidlig tilbakeføring av funksjonell mobilitet vil stimulere positive gevinster i muskelcellestrukturen.
4. Vi forventer å demonstrere at EAA øker mitokondriell masse bilateralt og øker mitokondriell respirasjon i hvile. Ved å ta prøver fra det ikke-operative (kontrollbenet) og det operative benet, forventer vi å vise at EAA normaliserer mitokondriell funksjon over tid (6 mnd og/eller 1 år post-TKA). Det er ikke kjent om tidlige gevinster i funksjonell mobilitet vil påvirke muskelcellefunksjonen positivt.
5. Vi forventer å vise at livskvalitet (målt med instrumenter som VR-12) vil øke betydelig med EAA. Det er ikke kjent i hvilken grad de ovennevnte positive gevinstene vil ha på langsiktig (6 mnd og 1 år) livskvalitet.

Vi forventer at hver av de ovennevnte skal stimulere og være transformerende. EAA-tilskudd er rimelige ($800/pasient eller $16/dag), tolereres godt og kan implementeres umiddelbart.