Mekanistisk tilgang til forebyggelse af atrofi og genoprettelse af funktion hos ældre voksne

Undersøgelsesholdet har afsluttet nylige undersøgelser, der viser, at tilskud af essentielle aminosyrer (EAA) dæmper quadriceps atrofi og accelererer tilbagevenden af ​​funktionel mobilitet efter TKA. For patienter på EAA var quadriceps atrofi kun -6% og -3% i henholdsvis operative og ikke-operative quadriceps, 6 uger efter TKA, men henholdsvis -18% og -10% hos patienter på placebo, en tredobling forskel. Af klinisk relevans var patienterne på EAA i stand til at opretholde styrke og demonstrerede en accelereret tilbagevenden af ​​funktionel mobilitet i forhold til placebo 6 uger efter TKA. Positive ændringer på celleniveau er sandsynligvis ansvarlige for reduktionen i muskeltab og bevarelse af styrke, og for at forklare accelerationen af ​​tilbagevenden af ​​funktionel mobilitet. Som sådan antager vi, at to gange dagligt indtagelse af 23 g EAA fra 1 uge før til 6 uger efter TKA vil øge basalhastigheden af ​​muskelproteinsyntese via inaktivering af katabolsk signalering (FoxO3a) og opregulering af anabolske og cyto- beskyttende proteiner. Vi foreslår også, at kortsigtet forebyggelse af atrofi og accelereret tilbagevenden af ​​funktionel mobilitet vil oversætte til langsigtede (6 måneder og 1 år post-TKA) strukturelle og funktionelle tilpasninger, hvilket fører til forbedret livskvalitet hos TKA-patienter med EAA-tilskud vs. Placebo.

Studiet vil bruge et to-armet parallelt design til at bestemme effekten af ​​EAA-tilskud på post-TKA muskelcellestruktur og funktion og livskvalitet på kortere sigt (6 måneder efter TKA) og lang sigt (1 år post-TKA) TKA) vs. Placebo. Forsøgspersonerne vil være 80 ældre mandlige og kvindelige voksne med primær TKA på Slocum Center for Orthopaetics and Sports Medicine, Eugene, Oregon. Slocum-studiepersonale vil forhåndsscreene/identificere potentielle emner til rekruttering baseret på inklusions-/eksklusionskriterier. Kvalificerede patienter vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Efter afslutningen af ​​procedurer for informeret samtykke vil deltagerne blive tildelt et unikt patientidentifikationsnummer og tilfældigt tildelt enten EAA eller Placebo i et 1:1 tildelingsforhold, med blinding af behandlingstilstanden for emne- og forskningspersonale/statistikere, der indsamler data. Indtagelse af 23 g tilskud to gange dagligt begynder 7 dage før TKA og slutter 6 uger efter. EAA-personer vil modtage EAA, og placebo-personer vil modtage den ikke-essentielle aminosyre Alinin. Forsøgspersoner vil dokumentere overholdelse af tillægsprotokollen i en logbog og returnere tomme hætteglas. Emner vil blive fulgt i 1 år.

Nøgle forskningsspørgsmål er: (a) Forebygger EAA kortere (6 uger efter TKA) bilateral muskelatrofi, bevarer quadriceps styrke og accelererer tilbagevenden af ​​funktionel mobilitet vs. Placebo? (b) Er der kortsigtede kønsforskelle på resultatmål? (c) Vil EAA øge quadricepsstyrken og funktionel mobilitet på længere sigt (6 måneder efter TKA) i forhold til placebo? (d) Forbedrer EAA langsigtet (1 år post-TKA) funktionel mobilitet og mål for livskvalitet vs. Placebo? (e) Er der langsigtede kønsforskelle i funktionel mobilitet eller mål for livskvalitet? Vurderingspunkter vil være 6 uger, 4 uger og 1 uger før operationen og 1 uge, 2 uger, 6 uger, 6 måneder og 1 år efter TKA. På forskellige vurderingspunkter vil vi indsamle demografiske, medicinske (f.eks. længde af hospitalsophold, brug af tourniquet), fysiologiske (f.eks. muskelbiopsi, MR, DEXA, styrke; blodprøver), farmakologisk, funktionel mobilitet, fysisk aktivitet (accelerometer) , psykometrisk (f.eks. livskvalitet; Veterans RAND 12-emne Health Survey [VR-12]), fødeindtagelse (3-dages dagbog), fysioterapi og opfattede smertedata. Følgende tidsplan for vurderinger vil blive fulgt: ikke mere end 6 mdr. før-TKA (tilmelding og screening), 6 uger før-TKA (screening, undersøgelser, DEXA-scanning, MR-test, fysisk aktivitet og madregistrering), 4 uger før- TKA (blodtagning, styrke- og funktionel mobilitetstest, muskel- og fedtbiopsi); 1 uge før TKA og på hospital (fysisk aktivitet og madregistrering); 1 uge efter TKA (fysisk aktivitet og madregistrering); 2 uger efter TKA (blodtagning, fysisk aktivitet og madregistrering); 6 uger efter TKA (blodtagning, MR-test, styrke- og funktionel mobilitetstest, fysisk aktivitet og madregistrering, muskel- og fedtbiopsi); 3 måneder efter TKA (undersøgelser, test af styrke og funktionel mobilitet, fysisk aktivitet og madregistrering); 6 måneder efter TKA (undersøgelser, DEXA-scanning, MR-test, styrke- og funktionel mobilitetstest, fysisk aktivitet og madregistrering, muskel- og fedtbiopsi) og 1 år (undersøgelser, DEXA-scanning, MR-test, styrke- og funktionel mobilitetstest, fysisk aktivitet og madregistrering, muskel- og fedtbiopsi).

Data vil blive indsamlet fra en række forskellige kilder, herunder undersøgelser, elektroniske lægejournaler, medicinske og funktionelle tests og personalerapporter. Data vil blive indtastet og dobbeltverificeret i adgangskodebeskyttede regneark og databaser gemt bag en firewall. Eventuelle elektroniske medicinske journaldata vil bruge sikker dataoverførsel og HIPAA-kompatible protokoller godkendt af University of Oregon IRB. Personalerapporter vil blive videresendt direkte til projektdataansvarlige. Alle personlige data vil blive identificeret med numre frem for navne. Foreløbige rapporter om projektresultater vil blive afgivet til Data- og Sikkerhedsovervågningsrådet.

Effektanalyser indikerede, at en prøvestørrelse på 80 forsøgspersoner ville være tilstrækkelig til at detektere forventede effekter på primære resultater: operativ ben quadriceps volumen (MRI), ikke-operativ ben quadriceps volumen (MRI), isometrisk styrke, Get Up And Go test, trappestigning op-test, trappestigningstest og seks minutters gangtest. Den gennemsnitlige effektstørrelse på tværs af disse resultater, baseret på baseline- til 6-ugers procentændring i pilotdata) var d = 1,01, hvilket afspejler store effekter. For en stikprøvestørrelse på 30/gruppe kan denne undersøgelse detektere ES'er på d > 0,79 med 85 % effekt, og den minimalt påviselige ES falder til 0,68 eller 0,52 med prætest-kovariater på r = 0,50 eller 0,75. Der vil blive gjort alt for at reducere nedslidning og indhente data om alle deltagere på alle vurderingspunkter. Der forventes dog nedslidning. Fordi denne undersøgelse vil have magt til at opdage forventede fysiologiske og funktionelle effekter med 30 forsøgspersoner pr. tilstand, vil vi tilmelde 80 forsøgspersoner i alt (40/tilstand) for at tage højde for mulig nedslidning.

EAA-interventionen er designet til at dæmpe muskeltab, forbedre funktionelle resultater og forbedre livskvaliteten. Dataanalyser vil fokusere på kortsigtede, langsigtede resultater og ændringer over tid. Foreløbige analyser vil anvende beskrivende statistikker for at forstå arten af ​​dataene og sikre, at datafordelinger er passende for de anvendte statistiske tests. Chi-square-tests og variansanalyser, hvor det er relevant, vil blive udført for at evaluere ækvivalensen af ​​fortsættende deltagere vs. frafald på demografisk, medicinsk historie og nylige niveauer af afhængige variabler.

Vi vil udføre tilfældig koefficientanalyse (RCA) for at modellere muskel- og funktionel mobilitet på tværs af tid, såvel som kovariater, der kan påvirke resultater, såsom alder, køn, fysisk aktivitet og kostindtag. RCA modellerer baner fra vurderinger indlejret i fag; test af tilstand er repræsenteret ved interaktionen mellem en tidsfaktor og behandlingstilstand. RCA'en undgår de mange faldgruber, der er forbundet med traditionelle gentagne målinger ANOVA: Den justerer for individuel afhængighed eller autokorrelation i dataene, kan modellere ikke-lineær vækst, kræver ikke fast afstand mellem vurderinger og rummer manglende værdier over tid. Ved at bruge alle tilgængelige data over tid, vil RCA begrænse virkningerne af manglende data, reducere bias og øge kraften. Baseret på vores foreløbige data vurderer vi, at vi vil være i stand til at indsamle >92% af alle datapunkter.

Forventede undersøgelsesresultater er som følger:

1. Med succesfuld afslutning af denne forskning forventer vi at demonstrere, at EAA forhindrer muskelatrofi bilateralt, som vores foreløbige data antyder. Til dato vides det ikke, om EAA kan forhindre atrofi.
2. Vi forventer at vise, at forebyggelse af atrofi vil føre til styrkeforøgelse og accelereret tilbagevenden af ​​funktionel mobilitet. Vi forventer yderligere at vise, at EAA kan have positive effekter på centrale aktiveringsunderskud, da vores foreløbige data tyder på, at styrken øges med 6 uger med EAA. Til dato vides det ikke, om bevarelse af muskler efter TKA vil øge styrken og øge tilbagevenden af ​​funktionel mobilitet.
3. Vi forventer at dokumentere, at EAA vil øge muskelcellestørrelsen (CSA) bilateralt, i vastus lateralis af den operative og ikke-operative quadriceps. Det vides ikke, om forebyggelse af atrofi og tidlig tilbagevenden af ​​funktionel mobilitet vil stimulere positive gevinster i muskelcellestrukturen.
4. Vi forventer at demonstrere, at EAA øger mitokondriel masse bilateralt og øger mitokondriel respiration i hvile. Ved at tage prøver fra det ikke-operative (kontrolben) og det operative ben, forventer vi at vise, at EAA normaliserer mitokondriefunktionen over tid (6 mdr. og/eller 1 år efter TKA). Det vides ikke, om tidlige gevinster i funktionel mobilitet vil påvirke muskelcellefunktionen positivt.
5. Vi forventer at vise, at livskvalitet (målt med instrumenter som VR-12) vil blive væsentligt øget med EAA. Det vides ikke, i hvilket omfang ovenstående positive gevinster vil have på længerevarende (6 mdr. og 1 år) livskvalitet.

Vi forventer, at hver af ovenstående vil stimulere og være transformerende. EAA-tilskud er billige ($800/patient eller $16/dag), tolereres godt og kan implementeres med det samme.