Approccio meccanicistico alla prevenzione dell'atrofia e al ripristino della funzione negli anziani

Il team investigativo ha completato studi recenti che dimostrano che l'integrazione di aminoacidi essenziali (EAA) attenua l'atrofia del quadricipite e accelera il ritorno della mobilità funzionale dopo TKA. Per i pazienti in EAA, l'atrofia del quadricipite era solo del -6% e -3% nei quadricipiti operativi e non operativi, rispettivamente, 6 settimane dopo TKA, ma -18% e -10%, rispettivamente, nei pazienti trattati con placebo, un triplo differenza. Di rilevanza clinica, i pazienti trattati con EAA sono stati in grado di mantenere la forza e hanno dimostrato un ritorno accelerato della mobilità funzionale rispetto al placebo 6 settimane post-TKA. I cambiamenti positivi a livello cellulare sono probabilmente responsabili della riduzione della perdita muscolare e della conservazione della forza e spiegano l'accelerazione del ritorno della mobilità funzionale. Pertanto, ipotizziamo che l'ingestione due volte al giorno di 23 g di EAA da 1 settimana prima a 6 settimane dopo TKA aumenterà i tassi basali della sintesi proteica muscolare attraverso l'inattivazione della segnalazione catabolica (FoxO3a) e l'up-regolazione di anabolizzanti e cito- proteine ​​protettive. Proponiamo inoltre che la prevenzione dell'atrofia a breve termine e il ritorno accelerato della mobilità funzionale si traducano in adattamenti strutturali e funzionali a lungo termine (6 mesi e 1 anno post-TKA), portando a una migliore qualità della vita nei pazienti con TKA con integrazione di EAA vs. Placebo.

Lo studio utilizzerà un disegno parallelo a due bracci per determinare l'effetto dell'integrazione di EAA sulla struttura e sulla funzione delle cellule muscolari post-TKA e sulla qualità della vita a breve termine (6 mesi post-TKA) e a lungo termine (1 anno post-TKA). TKA) rispetto al placebo. I soggetti saranno adulti di sesso maschile e femminile di età superiore a 80 anni con PTG primaria presso lo Slocum Center for Orthopaedics and Sports Medicine, Eugene, Oregon. Il personale dello studio Slocum esaminerà/identificherà i potenziali soggetti per il reclutamento in base ai criteri di inclusione/esclusione. I pazienti idonei saranno invitati a partecipare allo studio. Dopo il completamento delle procedure di consenso informato, ai partecipanti verrà assegnato un numero di identificazione univoco del paziente e assegnato in modo casuale a EAA o Placebo su un rapporto di assegnazione 1: 1, con accecamento delle condizioni di trattamento per soggetto e personale di ricerca / statistici che raccolgono dati. L'ingestione due volte al giorno di 23 g di supplemento inizierà 7 giorni prima della TKA e terminerà 6 settimane dopo. I soggetti EAA riceveranno EAA e i soggetti Placebo riceveranno l'amminoacido non essenziale Alinina. I soggetti documenteranno la conformità al protocollo del supplemento in un registro e restituiranno fiale vuote. I soggetti saranno seguiti per 1 anno.

Le domande chiave della ricerca sono: (a) L'EAA previene l'atrofia muscolare bilaterale a breve termine (6 settimane post-TKA), preserva la forza del quadricipite e accelera il ritorno della mobilità funzionale rispetto al placebo? (b) Ci sono differenze di sesso a breve termine nelle misure di esito? (c) EAA aumenterà la forza del quadricipite e la mobilità funzionale a lungo termine (6 mesi post-TKA) rispetto al placebo? (d) EAA migliora la mobilità funzionale a lungo termine (1 anno post-TKA) e le misure della qualità della vita vs. Placebo? (e) Esistono differenze di sesso a lungo termine nella mobilità funzionale o nelle misure della qualità della vita? I punti di valutazione saranno a 6 settimane, 4 settimane e 1 settimana prima dell'intervento chirurgico e 1 settimana, 2 settimane, 6 settimane, 6 mesi e 1 anno post-TKA. In diversi punti di valutazione, raccoglieremo dati demografici, medici (ad esempio, durata della degenza ospedaliera, uso del laccio emostatico), fisiologici (ad esempio, biopsia muscolare, risonanza magnetica, DEXA, forza; esami del sangue), farmacologici, mobilità funzionale, attività fisica (accelerometro) , psicometrico (ad esempio, qualità della vita; Veterans RAND 12-item Health Survey [VR-12]), assunzione di cibo (diario di 3 giorni), terapia fisica e dati sul dolore percepito. Verrà seguito il seguente programma di valutazioni: non più di 6 mesi pre-TKA (arruolamento e screening), 6 settimane pre-TKA (screening, sondaggi, scansione DEXA, test MRI, attività fisica e registrazione del cibo), 4 settimane pre- TKA (prelievo di sangue, test di forza e mobilità funzionale, biopsia muscolare e adiposa); 1 settimana pre-TKA e in ospedale (attività fisica e registrazione del cibo); 1 settimana post-TKA (attività fisica e registrazione del cibo); 2 settimane post-TKA (prelievo di sangue, attività fisica e registrazione del cibo); 6 settimane post-TKA (prelievo di sangue, test MRI, test di forza e mobilità funzionale, registrazione dell'attività fisica e del cibo, biopsia muscolare e adiposa); 3 mesi post-TKA (sondaggi, test di forza e mobilità funzionale, attività fisica e registrazione del cibo); 6 mesi post-TKA (sondaggi, DEXA scan, test MRI, test di forza e mobilità funzionale, registrazione dell'attività fisica e del cibo, biopsia muscolare e adiposa) e 1 anno (sondaggi, DEXA scan, test MRI, test di forza e mobilità funzionale, attività fisica e registrazione degli alimenti, biopsia muscolare e adiposa).

I dati saranno raccolti da una varietà di fonti, inclusi sondaggi, cartelle cliniche elettroniche, test medici e funzionali e rapporti del personale. I dati verranno inseriti e verificati due volte in fogli di calcolo protetti da password e database archiviati dietro un firewall. Tutti i dati delle cartelle cliniche elettroniche acquisiti utilizzeranno il trasferimento sicuro dei dati e i protocolli conformi a HIPAA approvati dall'IRB dell'Università dell'Oregon. I rapporti del personale saranno inoltrati direttamente ai responsabili dei dati di progetto. Tutti i dati personali saranno identificati da numeri piuttosto che da nomi. Relazioni intermedie sui risultati del progetto saranno presentate al Data and Safety Monitoring Board.

Le analisi di potenza hanno indicato che una dimensione del campione di 80 soggetti sarebbe sufficiente per rilevare gli effetti previsti sugli esiti primari: volume del quadricipite della gamba operato (MRI), volume del quadricipite della gamba non operatorio (MRI), forza isometrica, test Get Up And Go, salita delle scale test di salita, test di discesa delle scale e test del cammino di sei minuti. La dimensione media dell'effetto su questi risultati, basata sulla variazione percentuale dal basale alla settimana 6 nei dati pilota) era d = 1,01, riflettendo effetti di grandi dimensioni. Per una dimensione del campione di 30/gruppo, questo studio può rilevare ES di d > .79 con una potenza dell'85% e l'ES minimamente rilevabile scende a 0,68 o 0,52 con covariate pre-test di r = .50 o .75. Sarà fatto ogni sforzo per ridurre l'attrito e ottenere dati su tutti i partecipanti in tutti i punti di valutazione. Tuttavia, è previsto un logoramento. Poiché questo studio avrà il potere di rilevare gli effetti fisiologici e funzionali previsti con 30 soggetti per condizione, iscriveremo 80 soggetti totali (40/condizione) per tenere conto del possibile attrito.

L'intervento EAA è progettato per attenuare la perdita muscolare, migliorare i risultati funzionali e migliorare la qualità della vita. Le analisi dei dati si concentreranno su risultati a breve e lungo termine e cambieranno nel tempo. Le analisi preliminari impiegheranno statistiche descrittive per comprendere la natura dei dati e garantire che le distribuzioni dei dati siano appropriate per i test statistici impiegati. Saranno condotti test del chi-quadrato e analisi della varianza, a seconda dei casi, per valutare l'equivalenza tra partecipanti continuativi e abbandoni su dati demografici, anamnesi e livelli recenti di variabili dipendenti.

Condurremo l'analisi dei coefficienti casuali (RCA) per modellare la mobilità muscolare e funzionale nel tempo, nonché le covariate che potrebbero influenzare i risultati, come l'età, il sesso, l'attività fisica e l'assunzione dietetica. RCA modella le traiettorie dalle valutazioni nidificate all'interno dei soggetti; test of condition sono rappresentati dall'interazione tra un fattore tempo e una condizione di trattamento. L'RCA evita le numerose insidie ​​associate alla tradizionale ANOVA a misure ripetute: si adatta alla dipendenza all'interno dell'individuo o all'autocorrelazione nei dati, può modellare la crescita non lineare, non richiede una spaziatura fissa tra le valutazioni e adatta i valori mancanti nel tempo. Utilizzando tutti i dati disponibili nel tempo, l'RCA limiterà gli effetti dei dati mancanti, riducendo i pregiudizi e aumentando la potenza. Sulla base dei nostri dati preliminari, stimiamo che saremo in grado di raccogliere >92% di tutti i punti dati.

I risultati attesi dello studio sono i seguenti:

1. Con il completamento con successo di questa ricerca, ci aspettiamo di dimostrare che l'EAA previene l'atrofia muscolare bilateralmente, come suggeriscono i nostri dati preliminari. Ad oggi, non è noto se l'EAA possa prevenire l'atrofia.
2. Ci aspettiamo di dimostrare che la prevenzione dell'atrofia porterà a guadagni di forza e ad un ritorno accelerato della mobilità funzionale. Ci aspettiamo inoltre di dimostrare che l'EAA può avere effetti positivi sui deficit di attivazione centrale, poiché i nostri dati preliminari suggeriscono che la forza è aumentata di 6 settimane con l'EAA. Ad oggi, non è noto se preservare il muscolo dopo PTG aumenterà la forza e aumenterà il ritorno della mobilità funzionale.
3. Ci aspettiamo di documentare che l'EAA aumenterà la dimensione delle cellule muscolari (CSA) bilateralmente, nel vasto laterale del quadricipite operativo e non operativo. Non è noto se la prevenzione dell'atrofia e il ritorno anticipato della mobilità funzionale stimoleranno guadagni positivi nella struttura delle cellule muscolari.
4. Ci aspettiamo di dimostrare che l'EAA aumenta la massa mitocondriale bilateralmente e aumenta la respirazione mitocondriale a riposo. Campionando dalla gamba non operativa (gamba di controllo) e operativa, ci aspettiamo di dimostrare che l'EAA normalizza la funzione mitocondriale nel tempo (6 mesi e/o 1 anno post-TKA). Non è noto se i primi guadagni nella mobilità funzionale avranno un impatto positivo sulla funzione delle cellule muscolari.
5. Ci aspettiamo di dimostrare che la qualità della vita (misurata da strumenti come VR-12) sarà significativamente migliorata con EAA. Non è noto fino a che punto i suddetti guadagni positivi avranno sulla qualità della vita a lungo termine (6 mesi e 1 anno).

Ci aspettiamo che ognuno di questi stimoli e trasformi. Gli integratori di EAA sono economici ($ 800/paziente o $ 16/giorno), sono ben tollerati e possono essere implementati immediatamente.