Mechanistischer Ansatz zur Verhinderung von Atrophie und Wiederherstellung der Funktion bei älteren Erwachsenen

Das Untersuchungsteam hat kürzlich durchgeführte Studien abgeschlossen, die zeigen, dass die Supplementierung mit essentiellen Aminosäuren (EAA) die Atrophie des Quadrizeps abschwächt und die Rückkehr der funktionellen Mobilität nach TKA beschleunigt. Bei Patienten unter EAA betrug die Quadrizepsatrophie 6 Wochen nach TKA nur -6 % bzw. -3 % beim operativen und nicht-operativen Quadrizeps, aber -18 % bzw. -10 % bei Patienten unter Placebo, ein Dreifaches Unterschied. Von klinischer Relevanz war, dass die Patienten unter EAA ihre Kraft aufrechterhalten konnten und eine beschleunigte Rückkehr der funktionellen Mobilität im Vergleich zu Placebo 6 Wochen nach der TKA zeigten. Positive Veränderungen auf zellulärer Ebene sind wahrscheinlich für die Verringerung des Muskelabbaus und den Erhalt der Kraft verantwortlich und erklären die Beschleunigung der Rückkehr zur funktionellen Mobilität. Daher nehmen wir an, dass die zweimal tägliche Einnahme von 23 g EAA von 1 Woche vor bis 6 Wochen nach TKA die Grundraten der Muskelproteinsynthese durch Inaktivierung der katabolischen Signalübertragung (FoxO3a) und Hochregulierung von anabolen und zyto- schützende Proteine. Wir schlagen auch vor, dass die kurzfristige Atrophieprävention und die beschleunigte Rückkehr der funktionellen Mobilität zu langfristigen (6 Monate und 1 Jahr nach TKA) strukturellen und funktionellen Anpassungen führen, was zu einer verbesserten Lebensqualität bei TKA-Patienten mit EAA-Supplementierung im Vergleich zu EAA führt. Placebo.

Die Studie wird ein zweiarmiges paralleles Design verwenden, um die Wirkung einer EAA-Ergänzung auf die Struktur und Funktion der Muskelzellen nach der TKA und die Lebensqualität auf kurze Sicht (6 Monate nach der TKA) und langfristig (1 Jahr nach der TKA) zu bestimmen. TKA) vs. Placebo. Bei den Probanden handelt es sich um 80 ältere männliche und weibliche Erwachsene mit primärer TKA am Slocum Center for Orthopaedics and Sports Medicine, Eugene, Oregon. Das Studienpersonal von Slocum wird potenzielle Probanden für die Rekrutierung anhand von Einschluss-/Ausschlusskriterien vorab prüfen/identifizieren. Geeignete Patienten werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Nach Abschluss der Verfahren zur Einverständniserklärung wird den Teilnehmern eine eindeutige Patientenidentifikationsnummer zugewiesen und nach dem Zufallsprinzip entweder EAA oder Placebo im Verhältnis 1:1 zugewiesen, wobei der Behandlungszustand für den Probanden und das Forschungspersonal / die Daten sammelnden Statistiker verblindet wird. Die zweimal tägliche Einnahme von 23 g des Nahrungsergänzungsmittels beginnt 7 Tage vor der TKA und endet 6 Wochen danach. EAA-Probanden erhalten EAA und Placebo-Probanden erhalten die nicht-essentielle Aminosäure Alinin. Die Probanden dokumentieren die Einhaltung des Ergänzungsprotokolls in einem Logbuch und geben leere Fläschchen zurück. Die Themen werden für 1 Jahr verfolgt.

Die wichtigsten Forschungsfragen sind: (a) Verhindert EAA eine kurzfristige (6 Wochen nach TKA) bilaterale Muskelatrophie, erhält die Kraft des Quadrizeps und beschleunigt die Rückkehr der funktionellen Mobilität im Vergleich zu Placebo? (b) Gibt es kurzfristige geschlechtsspezifische Unterschiede bei den Ergebnismessungen? (c) Wird EAA längerfristig (6 Monate nach TKA) die Kraft des Quadrizeps und die funktionelle Mobilität im Vergleich zu Placebo erhöhen? (d) Verbessert EAA die funktionelle Langzeitmobilität (1 Jahr nach TKA) und Messungen der Lebensqualität vs. Placebo? (e) Gibt es langfristige geschlechtsspezifische Unterschiede bei der funktionellen Mobilität oder den Maßstäben der Lebensqualität? Bewertungspunkte sind 6 Wochen, 4 Wochen und 1 Woche vor der Operation und 1 Woche, 2 Wochen, 6 Wochen, 6 Monate und 1 Jahr nach TKA. An verschiedenen Bewertungspunkten erfassen wir demografische, medizinische (z. B. Dauer des Krankenhausaufenthalts, Tourniquet-Verwendung), physiologische (z. B. Muskelbiopsie, MRT, DEXA, Kraft; Bluttests), pharmakologische, funktionelle Mobilität, körperliche Aktivität (Beschleunigungsmesser) , psychometrische (z. B. Lebensqualität; Veterans RAND 12-item Health Survey [VR-12]), Nahrungsaufnahme (3-Tage-Tagebuch), physikalische Therapie und wahrgenommene Schmerzdaten. Der folgende Bewertungsplan wird befolgt: nicht mehr als 6 Monate vor TKA (Einschreibung und Screening), 6 Wochen vor TKA (Screening, Umfragen, DEXA-Scan, MRT-Test, körperliche Aktivität und Ernährungsaufzeichnung), 4 Wochen vor TKA (Blutentnahme, Kraft- und funktionelle Mobilitätstests, Muskel- und Fettbiopsie); 1 Woche vor TKA und im Krankenhaus (körperliche Aktivität und Ernährungsaufzeichnung); 1 Woche nach TKA (Aufzeichnung der körperlichen Aktivität und Nahrung); 2 Wochen nach TKA (Blutentnahme, körperliche Aktivität und Ernährungsaufzeichnung); 6 Wochen nach TKA (Blutabnahme, MRT-Test, Kraft- und funktionelle Mobilitätstests, Aufzeichnung der körperlichen Aktivität und Nahrung, Muskel- und Fettbiopsie); 3 Monate nach TKA (Umfragen, Kraft- und funktionelle Mobilitätstests, körperliche Aktivität und Nahrungsaufnahme); 6 Monate nach TKA (Umfragen, DEXA-Scan, MRT-Test, Kraft- und funktionelle Mobilitätstests, körperliche Aktivität und Ernährungsaufzeichnung, Muskel- und Fettbiopsie) und 1 Jahr (Umfragen, DEXA-Scan, MRT-Test, Kraft- und funktionelle Mobilitätstests, körperliche Aktivität und Nahrungsaufnahme, Muskel- und Fettbiopsie).

Daten werden aus einer Vielzahl von Quellen gesammelt, darunter Umfragen, elektronische Krankenakten, medizinische und funktionelle Tests und Mitarbeiterberichte. Die Daten werden in passwortgeschützte Tabellenkalkulationen und Datenbanken eingegeben und doppelt verifiziert, die hinter einer Firewall gespeichert sind. Alle erfassten Daten aus elektronischen Krankenakten verwenden eine sichere Datenübertragung und HIPAA-konforme Protokolle, die von der University of Oregon IRB genehmigt wurden. Mitarbeiterberichte werden direkt an die Projektdatenmanager weitergeleitet. Alle personenbezogenen Daten werden durch Nummern und nicht durch Namen identifiziert. Zwischenberichte über die Projektergebnisse werden dem Data and Safety Monitoring Board vorgelegt.

Power-Analysen zeigten, dass eine Stichprobengröße von 80 Probanden ausreichen würde, um die erwarteten Auswirkungen auf die primären Endpunkte zu erkennen: operatives Beinquadrizepsvolumen (MRT), nichtoperatives Beinquadrizepsvolumen (MRT), isometrische Kraft, Aufstehen-und-Gehen-Test, Treppensteigen Aufwärtstest, Treppenabstiegstest und Sechs-Minuten-Gehtest. Die mittlere Effektgröße über diese Endpunkte hinweg, basierend auf der prozentualen Veränderung von Baseline bis 6 Wochen in den Pilotdaten) betrug d = 1,01, was große Effekte widerspiegelt. Bei einer Stichprobengröße von 30/Gruppe kann diese Studie ESs von d > 0,79 mit 85 % Trennschärfe erkennen, und der minimal nachweisbare ES fällt auf 0,68 oder 0,52 mit Vortest-Kovariaten von r = 0,50 oder .75. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um die Fluktuation zu reduzieren und Daten über alle Teilnehmer zu allen Bewertungszeitpunkten zu erhalten. Es wird jedoch mit Abnutzung gerechnet. Da diese Studie in der Lage sein wird, erwartete physiologische und funktionelle Wirkungen mit 30 Probanden pro Erkrankung zu erkennen, werden wir insgesamt 80 Probanden (40/Erkrankung) einschreiben, um einen möglichen Schwund zu berücksichtigen.

Die EAA-Intervention soll den Muskelabbau dämpfen, die funktionellen Ergebnisse verbessern und die Lebensqualität verbessern. Datenanalysen konzentrieren sich auf kurzfristigere, längerfristige Ergebnisse und ändern sich im Laufe der Zeit. Vorläufige Analysen werden deskriptive Statistiken verwenden, um die Art der Daten zu verstehen und sicherzustellen, dass die Datenverteilungen für die verwendeten statistischen Tests geeignet sind. Gegebenenfalls werden Chi-Quadrat-Tests und Varianzanalysen durchgeführt, um die Äquivalenz von fortgesetzten Teilnehmern gegenüber Abbrechern in Bezug auf demografische, medizinische Vorgeschichte und aktuelle Niveaus abhängiger Variablen zu bewerten.

Wir werden Zufallskoeffizientenanalysen (RCA) durchführen, um die Muskel- und funktionelle Mobilität im Laufe der Zeit sowie Kovariaten zu modellieren, die Ergebnisse wie Alter, Geschlecht, körperliche Aktivität und Nahrungsaufnahme beeinflussen könnten. RCA modelliert Trajektorien aus Assessments, die in Themen verschachtelt sind; Bedingungstest werden durch die Wechselwirkung zwischen einem Zeitfaktor und einer Behandlungsbedingung dargestellt. Die RCA vermeidet die vielen Fallstricke, die mit der traditionellen ANOVA mit wiederholten Messungen verbunden sind: Sie passt die Abhängigkeit innerhalb einzelner Personen oder die Autokorrelation in den Daten an, kann nichtlineares Wachstum modellieren, erfordert keine festen Abstände zwischen den Bewertungen und passt fehlende Werte im Laufe der Zeit an. Durch die Verwendung aller verfügbaren Daten im Laufe der Zeit begrenzt der RCA die Auswirkungen fehlender Daten, reduziert Verzerrungen und erhöht die Aussagekraft. Basierend auf unseren vorläufigen Daten schätzen wir, dass wir >92 % aller Datenpunkte sammeln können.

Die erwarteten Studienergebnisse sind wie folgt:

1. Mit dem erfolgreichen Abschluss dieser Forschung erwarten wir zu zeigen, dass EAA Muskelatrophie bilateral verhindert, wie unsere vorläufigen Daten nahelegen. Bis heute ist nicht bekannt, ob EAA Atrophie verhindern kann.
2. Wir erwarten zu zeigen, dass die Atrophieprävention zu Kraftzuwächsen und einer beschleunigten Rückkehr der funktionellen Mobilität führt. Wir erwarten weiterhin zu zeigen, dass EAA positive Auswirkungen auf zentrale Aktivierungsdefizite haben kann, da unsere vorläufigen Daten darauf hindeuten, dass die Kraft mit EAA um 6 Wochen erhöht wird. Bis heute ist nicht bekannt, ob der Muskelerhalt nach TKA die Kraft erhöht und die Rückkehr der funktionellen Mobilität verbessert.
3. Wir erwarten zu dokumentieren, dass EAA die Muskelzellengröße (CSA) bilateral im Vastus lateralis des operativen und nicht-operativen Quadrizeps erhöhen wird. Es ist nicht bekannt, ob die Atrophieprävention und die frühe Rückkehr der funktionellen Mobilität positive Zuwächse in der Muskelzellstruktur stimulieren.
4. Wir erwarten zu zeigen, dass EAA die mitochondriale Masse bilateral erhöht und die mitochondriale Atmung im Ruhezustand erhöht. Durch die Probenentnahme aus dem nicht-operativen (Kontrollbein) und dem operativen Bein erwarten wir zu zeigen, dass EAA die mitochondriale Funktion im Laufe der Zeit (6 Monate und/oder 1 Jahr nach TKA) normalisiert. Es ist nicht bekannt, ob frühe Zuwächse an funktioneller Mobilität die Muskelzellfunktion positiv beeinflussen.
5. Wir erwarten zu zeigen, dass die Lebensqualität (gemessen mit Instrumenten wie VR-12) mit EAA signifikant gesteigert wird. Es ist nicht bekannt, inwieweit sich die oben genannten positiven Gewinne auf die längerfristige (6 Monate und 1 Jahr) Lebensqualität auswirken werden.

Wir erwarten, dass jedes der oben genannten Elemente anregend und transformativ ist. EAA-Ergänzungen sind kostengünstig (800 $/Patient oder 16 $/Tag), werden gut vertragen und können sofort eingesetzt werden.