Mechanistický přístup k prevenci atrofie a obnovení funkce u starších dospělých

Výzkumný tým dokončil nedávné studie ukazující, že suplementace esenciálními aminokyselinami (EAA) zmírňuje atrofii kvadricepsu a urychluje návrat funkční mobility po TKA. U pacientů na EAA byla atrofie kvadricepsu pouze -6% a -3% u operovaného a -3% u operovaného a neoperovaného kvadricepsu 6 týdnů po TKA, ale -18% a -10% u pacientů na placebu, což je trojnásobek rozdíl. Klinicky významné je, že pacienti na EAA byli schopni udržet si sílu a prokázali zrychlený návrat funkční mobility oproti placebu 6 týdnů po TKA. Pozitivní změny na buněčné úrovni jsou pravděpodobně zodpovědné za snížení svalové ztráty a zachování síly a vysvětlují zrychlení návratu funkční mobility. Proto předpokládáme, že požití 23 g EAA dvakrát denně od 1 týdne před do 6 týdnů po TKA zvýší bazální rychlost syntézy svalových proteinů prostřednictvím inaktivace katabolické signalizace (FoxO3a) a up-regulace anabolických a cyto- ochranné proteiny. Navrhujeme také, aby se krátkodobá prevence atrofie a zrychlený návrat funkční mobility promítly do dlouhodobých (6 měsíců a 1 rok po TKA) strukturálních a funkčních adaptací, což povede ke zlepšení kvality života u pacientů s TKA se suplementací EAA vs. Placebo.

Studie bude používat dvouramenný paralelní design ke stanovení účinku suplementace EAA na strukturu a funkci svalových buněk po TKA a kvalitu života v kratším období (6 měsíců po TKA) a dlouhodobém horizontu (1 rok po TKA). TKA) vs. Placebo. Subjekty bude 80 starších dospělých mužů a žen s primární TKA ve Slocum Center for Ortopedics and Sports Medicine, Eugene, Oregon. Zaměstnanci studie Slocum předem prohlédnou/identifikují potenciální subjekty pro nábor na základě kritérií pro zařazení/vyloučení. Způsobilí pacienti budou pozváni, aby se připojili ke studii. Po dokončení procedur informovaného souhlasu bude účastníkům přiděleno jedinečné identifikační číslo pacienta a náhodně přiděleno buď EAA nebo placebu v poměru 1:1, se zaslepením stavu léčby vůči subjektu a výzkumnému personálu/statistikům sbírajícím data. Požití 23 g doplňku dvakrát denně začne 7 dní před TKA a skončí 6 týdnů po. Subjekty EAA dostanou EAA a subjekty placeba dostanou neesenciální aminokyselinu alinin. Subjekty zdokumentují shodu s dodatkovým protokolem v deníku a vrátí prázdné lahvičky. Předměty budou sledovány po dobu 1 roku.

Klíčové výzkumné otázky jsou: (a) Zabraňuje EAA krátkodobější (6 týdnů po TKA) bilaterální svalové atrofii, zachovává sílu kvadricepsu a urychluje návrat funkční mobility oproti placebu? (b) Existují krátkodobé rozdíly mezi pohlavími v ukazatelích výsledků? (c) Zvýší EAA dlouhodobější (6 měsíců po TKA) sílu a funkční mobilitu kvadricepsu vs. placebo? (d) Zlepšuje EAA dlouhodobou (1 rok po TKA) funkční mobilitu a měření kvality života vs. Placebo? (e) Existují dlouhodobé rozdíly mezi pohlavími ve funkční mobilitě nebo měření kvality života? Body hodnocení budou 6 týdnů, 4 týdny a 1 týden před operací a 1 týden, 2 týdny, 6 týdnů, 6 měsíců a 1 rok po TKA. V různých hodnotících bodech budeme shromažďovat demografické, lékařské (např. délka pobytu v nemocnici, použití turniketu), fyziologické (např. svalová biopsie, MRI, DEXA, síla; krevní testy), farmakologické, funkční mobilitu, fyzickou aktivitu (akcelerometr) , psychometrické (např. kvalita života; 12položkový zdravotní průzkum veteránů RAND [VR-12]), příjem potravy (3denní deník), fyzikální terapie a údaje o vnímané bolesti. Bude dodržován následující harmonogram hodnocení: ne více než 6 měsíců před TKA (zápis a screening), 6 týdnů před TKA (screening, průzkumy, sken DEXA, MRI test, fyzická aktivita a záznam jídla), 4 týdny před TKA (odběr krve, testování síly a funkční mobility, biopsie svalů a tuku); 1 týden před TKA a v nemocnici (fyzická aktivita a záznam jídla); 1 týden po TKA (fyzická aktivita a záznam jídla); 2 týdny po TKA (odběr krve, fyzická aktivita a záznam jídla); 6 týdnů po TKA (odběr krve, test MRI, testování síly a funkční mobility, záznam fyzické aktivity a jídla, biopsie svalů a tuku); 3 měsíce po TKA (průzkumy, testování síly a funkční mobility, fyzická aktivita a záznam jídla); 6 měsíců po TKA (průzkumy, sken DEXA, test MRI, testování síly a funkční mobility, záznam fyzické aktivity a jídla, biopsie svalů a tuku) a 1 rok (průzkumy, sken DEXA, test MRI, testování síly a funkční mobility, fyzická aktivita a záznam jídla, svalová a tuková biopsie).

Data budou shromažďována z různých zdrojů, včetně průzkumů, elektronických lékařských záznamů, lékařských a funkčních testů a zpráv zaměstnanců. Data budou zadána a dvakrát ověřena v heslem chráněných tabulkových procesorech a databázích uložených za firewallem. Jakákoli data zachycená v elektronických lékařských záznamech budou používat bezpečný přenos dat a protokoly vyhovující HIPAA schválené IRB University of Oregon. Zprávy zaměstnanců budou předány přímo manažerům projektových dat. Všechny osobní údaje budou identifikovány spíše čísly než jmény. Průběžné zprávy o výsledcích projektu budou předkládány Radě pro monitorování údajů a bezpečnosti.

Výkonové analýzy ukázaly, že velikost vzorku 80 subjektů by byla dostatečná k detekci očekávaných účinků na primární výsledky: operativní objem kvadricepsu (MRI), neoperativní objem kvadricepsu (MRI), izometrická síla, test vstaň a jdi, stoupání do schodů test nahoru, test sestupu ze schodů a test šestiminutové chůze. Průměrná velikost účinku napříč těmito výsledky, na základě procentní změny v pilotních datech od výchozího stavu do 6 týdnů) byla d = 1,01, což odráží velké účinky. Pro velikost vzorku 30/skupinu může tato studie detekovat ES d > 0,79 s 85% silou a minimálně detekovatelný ES klesne na 0,68 nebo 0,52 s kovariátami před testem r = 0,50 nebo 0,75. Bude vynaloženo veškeré úsilí na snížení opotřebení a získání údajů o všech účastnících ve všech hodnotících bodech. Očekává se však opotřebení. Protože tato studie bude mít schopnost detekovat očekávané fyziologické a funkční účinky u 30 subjektů na jeden stav, zařadíme celkem 80 subjektů (40/stav), abychom zohlednili možné opotřebení.

Intervence EAA je navržena tak, aby zmírnila ztrátu svalové hmoty, zlepšila funkční výsledky a zlepšila kvalitu života. Analýzy dat se zaměří na krátkodobější, dlouhodobější výsledky a změny v čase. Předběžné analýzy budou využívat deskriptivní statistiky k pochopení povahy dat a zajištění, že distribuce dat jsou vhodné pro použité statistické testy. Budou provedeny chí-kvadrát testy a případně analýzy rozptylu, aby se vyhodnotila ekvivalence pokračujících účastníků vs. vyřazení na demografických, lékařských a nedávných úrovních závislých proměnných.

Provedeme analýzu náhodných koeficientů (RCA), abychom modelovali svalovou a funkční mobilitu v čase, stejně jako kovariáty, které by mohly ovlivnit výsledky, jako je věk, pohlaví, fyzická aktivita a příjem stravy. RCA modeluje trajektorie z hodnocení vnořených do subjektů; test stavu jsou reprezentovány interakcí mezi časovým faktorem a léčebným stavem. RCA se vyhýbá mnoha nástrahám spojeným s tradičními opakovanými měřeními ANOVA: Přizpůsobuje se individuální závislosti nebo autokorelaci v datech, dokáže modelovat nelineární růst, nevyžaduje pevné rozestupy mezi hodnoceními a přizpůsobuje chybějící hodnoty v průběhu času. Využitím všech dostupných dat v průběhu času omezí RCA účinky chybějících dat, sníží zkreslení a zvýší výkon. Na základě našich předběžných údajů odhadujeme, že budeme schopni shromáždit > 92 % všech datových bodů.

Očekávané výsledky studie jsou následující:

1. Po úspěšném dokončení tohoto výzkumu očekáváme, že prokážeme, že EAA brání svalové atrofii bilaterálně, jak naznačují naše předběžná data. Dosud není známo, zda EAA může zabránit atrofii.
2. Očekáváme, že prokážeme, že prevence atrofie povede k nárůstu síly a zrychlenému návratu funkční mobility. Dále očekáváme, že ukážeme, že EAA může mít pozitivní účinky na deficity centrální aktivace, protože naše předběžné údaje naznačují, že síla se s EAA zvýší o 6 týdnů. Dosud není známo, zda zachování svalů po TKA zvýší sílu a zvýší návrat funkční mobility.
3. Očekáváme, že dokumentujeme, že EAA zvýší velikost svalových buněk (CSA) bilaterálně, v vastus lateralis operativního a neoperativního kvadricepsu. Není známo, zda prevence atrofie a brzký návrat funkční mobility stimuluje pozitivní přírůstky ve struktuře svalových buněk.
4. Očekáváme, že prokážeme, že EAA zvyšuje bilaterálně mitochondriální hmotu a zvyšuje mitochondriální dýchání v klidu. Odběrem vzorků z neoperativní (kontrolní noha) a operativní nohy očekáváme, že prokážeme, že EAA normalizuje mitochondriální funkci v průběhu času (6 měsíců a/nebo 1 rok po TKA). Není známo, zda rané zisky ve funkční mobilitě pozitivně ovlivní funkci svalových buněk.
5. Očekáváme, že prokážeme, že kvalita života (měřená přístroji jako VR-12) se s EAA výrazně zvýší. Není známo, do jaké míry budou mít výše uvedené pozitivní přínosy pro dlouhodobější (6 měsíců a 1 rok) kvalitu života.

Očekáváme, že každý z výše uvedených bude stimulovat a transformovat. Doplňky EAA jsou levné (800 USD/pacient nebo 16 USD/den), jsou dobře snášeny a lze je zavést okamžitě.