Abordagem mecanicista para prevenir a atrofia e restaurar a função em adultos mais velhos

A equipe de investigação concluiu estudos recentes mostrando que a suplementação de aminoácidos essenciais (EAA) atenua a atrofia do quadríceps e acelera o retorno da mobilidade funcional após ATJ. Para pacientes em EAA, a atrofia do quadríceps foi de apenas -6% e -3% no quadríceps operatório e não operatório, respectivamente, 6 semanas após ATJ, mas -18% e -10%, respectivamente, em pacientes com placebo, um triplo diferença. De relevância clínica, os pacientes em EAA foram capazes de manter a força e demonstraram um retorno acelerado da mobilidade funcional versus placebo 6 semanas após a ATJ. Alterações positivas no nível celular provavelmente são responsáveis ​​pela redução da perda muscular e preservação da força, além de explicar a aceleração do retorno da mobilidade funcional. Como tal, levantamos a hipótese de que a ingestão duas vezes ao dia de 23 g de EAA de 1 semana antes a 6 semanas após a ATJ aumentará as taxas basais de síntese de proteína muscular por meio da inativação da sinalização catabólica (FoxO3a) e regulação positiva de anabolizantes e cito- proteínas protetoras. Também propomos que a prevenção da atrofia a curto prazo e o retorno acelerado da mobilidade funcional se traduzirão em adaptações estruturais e funcionais a longo prazo (6 meses e 1 ano pós-ATJ), levando a uma melhor qualidade de vida em pacientes com ATJ com suplementação de EAA vs. Placebo.

O estudo usará um desenho paralelo de dois braços para determinar o efeito da suplementação com EAA na estrutura e função das células musculares pós-ATJ e na qualidade de vida a curto prazo (6 meses após ATJ) e longo prazo (1 ano após ATJ). ATJ) vs. Placebo. Os indivíduos serão 80 homens e mulheres adultos com ATJ primária no Slocum Center for Orthopaedics and Sports Medicine, Eugene, Oregon. A equipe do estudo Slocum pré-selecionará/identificará possíveis indivíduos para recrutamento com base em critérios de inclusão/exclusão. Os pacientes elegíveis serão convidados a participar do estudo. Após a conclusão dos procedimentos de consentimento informado, os participantes receberão um número de identificação de paciente exclusivo e serão aleatoriamente designados para EAA ou placebo em uma proporção de alocação de 1:1, com ocultação da condição de tratamento para o sujeito e equipe de pesquisa/estatísticos que coletam dados. A ingestão duas vezes ao dia de 23 g de suplemento começará 7 dias antes da ATJ e terminará 6 semanas após. Os indivíduos com EAA receberão EAA e os indivíduos com placebo receberão o aminoácido não essencial Alinine. Os sujeitos documentarão a conformidade com o protocolo do suplemento em um livro de registro e devolverão os frascos vazios. Os indivíduos serão acompanhados por 1 ano.

As principais questões de pesquisa são: (a) A EAA previne a atrofia muscular bilateral de curto prazo (6 semanas após ATJ), preserva a força do quadríceps e acelera o retorno da mobilidade funcional versus placebo? (b) Existem diferenças sexuais de curto prazo nas medidas de resultado? (c) O EAA aumentará a força do quadríceps e a mobilidade funcional a longo prazo (6 meses após a ATJ) em comparação com o placebo? (d) A EAA melhora a mobilidade funcional a longo prazo (1 ano pós-ATJ) e as medidas de qualidade de vida vs. Placebo? (e) Existem diferenças sexuais de longo prazo na mobilidade funcional ou nas medidas de qualidade de vida? Os pontos de avaliação serão 6 semanas, 4 semanas e 1 semana antes da cirurgia, e 1 semana, 2 semanas, 6 semanas, 6 meses e 1 ano pós-ATJ. Em diferentes pontos de avaliação, coletaremos dados demográficos, médicos (por exemplo, tempo de internação, uso de torniquete), fisiológicos (por exemplo, biópsia muscular, ressonância magnética, DEXA, força; exames de sangue), farmacológicos, mobilidade funcional, atividade física (acelerômetro) , psicométrico (por exemplo, qualidade de vida; Veterans RAND 12-item Health Survey [VR-12]), ingestão de alimentos (diário de 3 dias), fisioterapia e dados de dor percebida. O seguinte cronograma de avaliações será seguido: não mais do que 6 meses pré-ATJ (inscrição e triagem), 6 semanas pré-ATJ (triagem, pesquisas, DEXA, teste de ressonância magnética, atividade física e registro alimentar), 4 semanas pré- ATJ (exame de sangue, teste de força e mobilidade funcional, biópsia de músculo e gordura); 1 semana pré-ATJ e no hospital (registro de atividade física e alimentação); 1 semana pós-ATJ (registro de atividade física e alimentação); 2 semanas pós-ATJ (coleção de sangue, atividade física e registro alimentar); 6 semanas pós-ATJ (coleção de sangue, exame de ressonância magnética, teste de força e mobilidade funcional, registro de atividade física e alimentação, biópsia de músculo e gordura); 3 meses pós-ATJ (pesquisas, testes de força e mobilidade funcional, atividade física e registro alimentar); 6 meses pós-ATJ (pesquisas, varredura DEXA, teste de ressonância magnética, teste de força e mobilidade funcional, atividade física e registro alimentar, biópsia de músculo e gordura) e 1 ano (pesquisas, varredura DEXA, teste de ressonância magnética, teste de força e mobilidade funcional, atividade física e registro alimentar, biópsia de músculo e gordura).

Os dados serão coletados de várias fontes, incluindo pesquisas, registros médicos eletrônicos, testes médicos e funcionais e relatórios da equipe. Os dados serão inseridos e verificados duas vezes em planilhas protegidas por senha e bancos de dados armazenados atrás de um firewall. Quaisquer dados de registros médicos eletrônicos capturados usarão transferência segura de dados e protocolos compatíveis com HIPAA aprovados pelo IRB da Universidade de Oregon. Os relatórios da equipe serão encaminhados diretamente aos gerentes de dados do projeto. Todos os dados pessoais serão identificados por números em vez de nomes. Relatórios provisórios dos resultados do projeto serão feitos ao Conselho de Monitoramento de Dados e Segurança.

As análises de poder indicaram que um tamanho de amostra de 80 indivíduos seria suficiente para detectar efeitos antecipados nos resultados primários: volume do quadríceps da perna operada (MRI), volume do quadríceps da perna não operada (MRI), força isométrica, teste Get Up And Go, subida de escada teste de subida, teste de descida de escada e teste de caminhada de seis minutos. O tamanho médio do efeito entre esses resultados, com base na alteração percentual da linha de base até 6 semanas nos dados piloto) foi d = 1,01, refletindo grandes efeitos. Para um tamanho de amostra de 30/grupo, este estudo pode detectar ESs de d > 0,79 com poder de 85%, e o ES minimamente detectável cai para 0,68 ou 0,52 com covariáveis ​​pré-teste de r = 0,50 ou 0,75. Todo esforço será feito para reduzir o atrito e obter dados sobre todos os participantes em todos os pontos de avaliação. No entanto, o atrito é esperado. Como este estudo terá poder para detectar efeitos fisiológicos e funcionais antecipados com 30 indivíduos por condição, vamos inscrever 80 indivíduos no total (40/condição) para contabilizar o possível atrito.

A intervenção EAA é projetada para atenuar a perda muscular, melhorar os resultados funcionais e melhorar a qualidade de vida. As análises de dados se concentrarão em resultados de curto e longo prazos e mudanças ao longo do tempo. As análises preliminares empregarão estatísticas descritivas para entender a natureza dos dados e garantir que as distribuições de dados sejam apropriadas para os testes estatísticos empregados. Testes de qui-quadrado e análises de variância, conforme apropriado, serão conduzidos para avaliar a equivalência dos participantes que continuaram versus os que abandonaram o estudo em dados demográficos, histórico médico e níveis recentes de variáveis ​​dependentes.

Conduziremos análise de coeficientes aleatórios (RCA) para modelar a mobilidade muscular e funcional ao longo do tempo, bem como covariáveis ​​que podem afetar os resultados, como idade, sexo, atividade física e ingestão alimentar. RCA modela trajetórias de avaliações aninhadas dentro de assuntos; teste de condição são representados pela interação entre um fator de tempo e condição de tratamento. A RCA evita as muitas armadilhas associadas à tradicional ANOVA de medidas repetidas: ela ajusta a dependência individual ou a autocorrelação nos dados, pode modelar o crescimento não linear, não requer espaçamento fixo entre as avaliações e acomoda valores ausentes ao longo do tempo. Ao usar quaisquer dados disponíveis ao longo do tempo, o RCA limitará os efeitos dos dados ausentes, reduzindo o viés e aumentando a potência. Com base em nossos dados preliminares, estimamos que poderemos coletar >92% de todos os pontos de dados.

Os resultados esperados do estudo são os seguintes:

1. Com a conclusão bem-sucedida desta pesquisa, esperamos demonstrar que o EAA previne a atrofia muscular bilateralmente, como sugerem nossos dados preliminares. Até o momento, não se sabe se o EAA pode prevenir a atrofia.
2. Esperamos mostrar que a prevenção da atrofia levará a ganhos de força e retorno acelerado da mobilidade funcional. Além disso, esperamos mostrar que o EAA pode ter efeitos positivos nos déficits de ativação central, pois nossos dados preliminares sugerem que a força aumenta em 6 semanas com o EAA. Até o momento, não se sabe se a preservação muscular após ATJ aumentará a força e aumentará o retorno da mobilidade funcional.
3. Esperamos documentar que o EAA aumentará o tamanho da célula muscular (CSA) bilateralmente, no vasto lateral do quadríceps operatório e não operatório. Não se sabe se a prevenção da atrofia e o retorno precoce da mobilidade funcional estimularão ganhos positivos na estrutura das células musculares.
4. Esperamos demonstrar que o EAA aumenta a massa mitocondrial bilateralmente e aumenta a respiração mitocondrial em repouso. Pela amostragem da perna não cirúrgica (perna de controle) e da perna operada, esperamos mostrar que o EAA normaliza a função mitocondrial ao longo do tempo (6 meses e/ou 1 ano pós-ATJ). Não se sabe se os ganhos iniciais na mobilidade funcional impactarão positivamente a função das células musculares.
5. Esperamos mostrar que a qualidade de vida (medida por instrumentos como o VR-12) aumentará significativamente com o EAA. Não se sabe até que ponto os ganhos positivos acima terão na qualidade de vida a longo prazo (6 meses e 1 ano).

Esperamos que cada um dos itens acima estimule e seja transformador. Os suplementos de EAA são baratos (US$ 800/paciente ou US$ 16/dia), são bem tolerados e podem ser implementados imediatamente.