Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Dosering och effekt av probukol-inducerad apoE för att motverka kognitiv försämring (DEPEND)

30 januari 2018 uppdaterad av: John C. S. Breitner, Douglas Mental Health University Institute

Dossökning och Proof-of-Concept-prövning av Probucol för att öka tillgängligheten av CSF Apolipoprotein-E

DEPEND är en öppen men dosmaskerad studie av det pensionerade kolesterolsänkande läkemedlet probucol som ett medel för att öka tillgängligheten av apolipoprotein E (apoE) i cerebrospinalvätskan (CSF) hos kognitivt intakta äldre personer med risk för Alzheimers demens. Absorptionen av oral probukol varierar. I ett urval av 23 kognitivt intakta personer över 55 år kommer DEPEND därför att utveckla en algoritm för att ordinera individuell dosering för att uppnå plasmakoncentrationer som sannolikt kommer att öka tillgängligheten av CSF apoE. Dessa personer kommer sedan att använda sin individuella dos i 12 månader för att bedöma läkemedlets långsiktiga effekter på CSF-apoE-koncentrationen, samtidigt som de övervakar noga för bevis på negativa konsekvenser av användningen.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Probucol är ett kolesterolsänkande läkemedel som har tagits bort från marknaden i Kanada och USA, men som fortfarande används kliniskt i Asien. Hos gnagare ökar probukol syntesen och tillgängligheten av apolipoprotein E (apoE) i cerebrospinalvätskan (CSF). ApoE är proteinprodukten av den polymorfa genen APOE, en allelvariation i vilken fortfarande är den starkaste kända riskfaktorn (förutom åldern själv) för Alzheimers demens. Oral Probucol absorberas varierande. Administrering av en enda, fast dos resulterar därför i ett brett spektrum av plasmakoncentrationer när läkemedlet ges till olika individer i en fast dos. Begränsade humandata tyder på att högre plasma- och CSF-koncentrationer av probukol resulterar i starkare ökningar av CSF-apoE-koncentrationen. De dubbla målen med DEPEND är därför 1) att utveckla en individualiserad doseringsregim som kommer att resultera i plasmakoncentrationer som sannolikt ökar CSF-apoE-koncentrationen med 50 %; och 2) att behandla 20 personer med förhöjd risk för Alzheimers demens, var och en vid sin ideala individuella dos, under 12 månader, iakttagande av den resulterande förändringen i CSF-koncentrationer av apoE. Samtidigt kommer försökspersoner att observeras noggrant för bevis på eventuella behandlingseffekter på kognition eller andra troliga markörer för progression vid preklinisk Alzheimers sjukdom, såväl som säkerhetsrisker som kan avskräcka ytterligare mänskliga experiment med läkemedlet.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

23

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Kanada
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada, H4H1R3
        • Douglas Hospital Research Centre

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

55 år till 80 år (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Familjehistoria för en eller flera föräldrar eller flera syskon som utvecklat Alzheimer-liknande demens, som fastställts genom granskning av historia och/eller medicinska journaler och genom svar på ett kort frågeformulär som beskriver egenskaperna hos de släktingars tillstånd
  • I åldern 60+. Får vara i åldern 55-59 endast om minst en förälder eller syskon upplevde Alzheimers demens vid en ålder som inte är mer än 15 år över den presumtiva deltagarens nuvarande ålder
  • Minst sex års formell utbildning
  • Tillräckligt flytande i tal och skrift engelska och/eller franska för att delta i studiebesök och i psykometriska tester
  • En birespondent tillgänglig för att ge information om deltagarens kognitiva och hälsotillstånd och för att hjälpa till med övervakning av studieinterventioner, om det behövs
  • Vilja att genomgå fyra lumbalpunkteringar för uppsamling av CSF
  • Bekräftelse av tidigare informerat samtycke att genomgå genetisk testning för APOE och andra kända eller misstänkta AD-riskfaktorer
  • Förmåga och avsikt att delta i studiebesök enligt protokoll, enligt en studieläkares uppfattning
  • Villighet att begränsa användningen av receptfria eller receptbelagda läkemedel (t.ex. tricykliska antidepressiva, antihistaminer) som är kända för att förlänga QTc-intervallet, eller för att förstärka tendensen hos probukol att förlänga detta intervall, enligt en studieläkares uppfattning
  • Om på ett statin eller annat lipidsänkande läkemedel som, enligt en studieläkares uppfattning, säkert kan administreras samtidigt med probukol, är villigheten att stanna kvar på en stabil dos av detta läkemedel under hela försöksperioden.
  • Tillhandahållande av informerat samtycke för denna rättegång.

Exklusions kriterier:

  • Känd eller identifierad kognitiv störning som tidigare diagnostiserats av en läkare, psykolog, sjuksköterska eller annan vårdgivare eller av StoP-AD-personal
  • Tidigare eller nuvarande användning av en kommersiellt tillgänglig acetyl-kolinesterashämmare inklusive takrin, donepezil, rivastigmin eller galantamin
  • Tidigare eller nuvarande användning av memantin eller andra godkända receptbelagda medel för kognitiv förbättring
  • Anamnes på hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller dokumenterat akut kranskärlssyndrom eller arytmi (inklusive förmaksflimmer)
  • Korrigerade QT-intervall med Bazetts formel (QTcB) intervall > 450 ms för män eller 470 ms för kvinnor som upptäckts av EKG och bekräftats av konsulterande kardiolog
  • Kliniskt signifikant hypertoni, anemi, leversjukdom eller njursjukdom, enligt en studieläkares uppfattning (deltagare med behandlad hypertoni som är normotensiva till följd av intervention kan inkluderas.)
  • Samtidig användning av receptfria eller receptbelagda läkemedel (t.ex. tricykliska antidepressiva medel, antihistaminer) kända för att förlänga QTc-intervallet eller förstärka probukols tendens att förlänga detta intervall, enligt en studieläkares uppfattning
  • Alla inflammatoriska eller kroniska smärttillstånd som kräver regelbunden användning av opiater (t.ex. oxikodon, hydrokodon, tramadol, meperidin, hydromorfon) eller NSAID (mer än 4 doser/vecka)
  • Aktuellt plasmakreatinin > 132 mmol/l (1,5 mg/dl)
  • Aktuellt missbruk eller beroende av alkohol, barbiturat eller bensodiazepiner (enligt studieläkarens åsikt)
  • Alla andra medicinska tillstånd som, enligt en studieläkares uppfattning, gör det olämpligt för deltagaren att tilldelas regelbunden dos av probukol
  • Inskrivning i något försöks- eller experimentprotokoll som, enligt en studieläkares åsikt, sannolikt kommer att störa PREVENT-AD eller något av dess derivatprotokoll inklusive detta.
  • Alla andra villkor som, enligt en studieläkares uppfattning, gör det medicinskt olämpligt för deltagaren att anmäla sig till programmet

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Förebyggande
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Enkelarm
Alla försökspersoner kommer att få probukol, som börjar med en fast dos på 600 mg dagligen efter kvällsmåltiden. De varierande plasmakoncentrationerna som uppnås och den resulterande modifieringen av koncentrationen av CSF apoE kommer att föreslå ett idealiskt intervall av plasmakoncentrationer för användning av läkemedlet som en inducerare av ökad tillgänglighet av apoE i CSF. Läkemedlets kända dosproportionalitet i plasma kommer sedan att användas för att uppskatta en idealisk individualiserad dos för varje deltagare. Effekterna av en sådan individualiserad dosering kommer att testas under 1 års uppföljningsobservationer, för att söka efter behandlingseffekter på CSF apoE och efter bevis på andra behandlingseffekter, särskilt inklusive biverkningar.
Läkemedel: Probucol
Probucol användes med god effekt i mer än ett decennium i Kanada och USA för att minska plasmakolesterol. Även om den har dragits tillbaka från de kanadensiska och amerikanska marknaderna av dess tillverkare av kommersiella skäl, används den fortfarande i stor utsträckning för detta ändamål i Japan och Korea. Under det senaste decenniet har långtidsuppföljningsstudier i asiatiska befolkningar med hög risk för kardiovaskulära händelser visat att läkemedlet minskar förekomsten av dessa händelser på ett sätt som inte olikt "statin"-läkemedel som används allmänt i Kanada och USA.
Andra namn:
  • Lorelco (handelsnamn i Japan)

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Plasmakoncentration av probukol efter testdos
Tidsram: tre månader
Deltagarna får en testdos av probukol 600 mg q.d. Plasmakoncentrationen av probukol och cerebrospinalvätska (CSF) koncentrationer av probukol och apolipoprotein E (apoE) mäts vid baslinjen och efter 3 månader. Resultaten bör antyda en rad plasmakoncentrationer associerade med en ökning av CSF apoE med minst 50 %. Utgående från dosproportionaliteten av uppnådd plasmakoncentration beräknas sedan en uppskattad optimal individuell dos för målnivåer av apolipoprotein E-induktion.
tre månader
Apolipoproteinkoncentration i CSF före och efter behandling med probukol vid individualiserad dos
Tidsram: Ett år på individualiserad dosering, enligt experimentella observationer ovan
Efter en uttvättningsperiod => 2 månader kommer deltagarna att initiera behandling med probukol vid individualiserad dos som bestäms i resultat 1. Resultat efter 1 år kommer att fastställa huruvida en sådan individualiserad dos av probukol uppnår "målengagemang" med specificerad ökning av CSF apoE, som ska testas därefter för dess förmåga att förhindra progression av presymptomatisk Alzheimers sjukdom.
Ett år på individualiserad dosering, enligt experimentella observationer ovan

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Douglas Mental Health University Institute

Samarbetspartners

McGill University
Weston Brain Institute

Utredare

  • Huvudutredare: John C Breitner, MD, MPH, Douglas Hospital Research Centre & McGill University Faculty of Medicine

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Användbara länkar

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 april 2016

Primärt slutförande (Faktisk)

1 mars 2017

Avslutad studie (Faktisk)

1 mars 2017

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

23 februari 2016

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

8 mars 2016

Första postat (Uppskatta)

14 mars 2016

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)

31 januari 2018

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

30 januari 2018

Senast verifierad

1 januari 2018

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • DEPEND

Plan för individuella deltagardata (IPD)

Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?

Ja

IPD-planbeskrivning

Kommer att dela avidentifierad data efter avslutad och publicering av rättegången

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera