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Dosage et efficacité de l'apoE induite par le probucol pour annuler la détérioration cognitive (DEPEND)

30 janvier 2018 mis à jour par: John C. S. Breitner, Douglas Mental Health University Institute

Recherche de dose et essai de preuve de concept de Probucol pour augmenter la disponibilité de l'apolipoprotéine-E dans le LCR

DEPEND est un essai ouvert mais à dose masquée du probucol, un médicament hypocholestérolémiant à la retraite, en tant qu'agent pour augmenter la disponibilité de l'apolipoprotéine E (apoE) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) des personnes âgées cognitivement intactes à risque de démence d'Alzheimer. L'absorption du probucol oral est variable. Dans un échantillon de 23 personnes cognitivement intactes de plus de 55 ans, DEPEND développera donc un algorithme pour prescrire un dosage individualisé pour atteindre une concentration plasmatique qui augmentera probablement la disponibilité de l'apoE dans le LCR. Ces personnes utiliseront ensuite leur dose individualisée pendant 12 mois pour évaluer les effets à plus long terme du médicament sur la concentration d'apoE dans le LCR, tout en surveillant de près les preuves de conséquences néfastes de l'utilisation.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le probucol est un médicament hypocholestérolémiant qui a été retiré du marché au Canada et aux États-Unis, mais qui reste utilisé en clinique en Asie. Chez les rongeurs, le probucol augmente la synthèse et la disponibilité de l'apolipoprotéine E (apoE) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). ApoE est le produit protéique du gène polymorphe APOE, dont la variation allélique reste le facteur de risque connu le plus important (autre que l'âge lui-même) pour la démence d'Alzheimer. Probucol oral est absorbé de manière variable. L'administration d'une dose fixe unique entraîne donc une large gamme de concentrations plasmatiques lorsque le médicament est administré à divers individus à une dose fixe. Des données humaines limitées suggèrent que des concentrations plus élevées de probucol dans le plasma et dans le LCR entraînent des augmentations plus fortes de la concentration d'apoE dans le LCR. Le double objectif de DEPEND est donc de 1) développer un schéma posologique individualisé qui se traduira par des concentrations plasmatiques susceptibles d'augmenter la concentration d'apoE dans le LCR de 50 % ; et 2) traiter 20 personnes présentant un risque élevé de démence d'Alzheimer, chacune à sa dose individuelle idéale, pendant 12 mois, en observant le changement résultant des concentrations d'apoE dans le LCR. Simultanément, les sujets seront observés attentivement pour détecter tout effet du traitement sur la cognition ou d'autres marqueurs probables de progression de la maladie d'Alzheimer préclinique, ainsi que les risques de sécurité qui pourraient dissuader d'autres expérimentations humaines avec le médicament.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

23

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Canada
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H4H1R3
        • Douglas Hospital Research Centre

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

55 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Antécédents familiaux d'un ou de plusieurs parents ou de plusieurs frères et sœurs qui ont développé une démence de type Alzheimer, tels qu'établis par l'examen des antécédents et/ou des dossiers médicaux, et par les réponses à un bref questionnaire décrivant les caractéristiques de l'état des proches
  • 60 ans et plus. Peut être âgé de 55 à 59 ans uniquement si au moins un parent ou un frère ou une sœur a connu l'apparition de la démence d'Alzheimer à un âge ne dépassant pas 15 ans au-delà de l'âge actuel du participant potentiel
  • Au moins six années d'études formelles
  • Maîtrise suffisante de l'anglais et/ou du français parlé et écrit pour participer à des visites d'étude et à des tests psychométriques
  • Un répondant collatéral disponible pour fournir des informations sur l'état cognitif et de santé du participant et pour aider au suivi des interventions de l'étude, si nécessaire
  • Volonté de subir quatre ponctions lombaires pour le prélèvement de LCR
  • Confirmation du consentement préalable en connaissance de cause pour subir un test génétique pour l'APOE et d'autres facteurs de risque connus ou suspectés de la maladie d'Alzheimer
  • Capacité et intention de participer aux visites d'étude selon le protocole, de l'avis d'un médecin de l'étude
  • Volonté de limiter l'utilisation de médicaments en vente libre ou sur ordonnance (par exemple, les antidépresseurs tricycliques, les antihistaminiques) connus pour prolonger l'intervalle QTc, ou pour potentialiser la tendance du probucol à prolonger cet intervalle, de l'avis d'un médecin de l'étude
  • Si vous prenez une statine ou un autre médicament hypolipémiant qui, de l'avis d'un médecin de l'étude, peut être co-administré en toute sécurité avec du probucol, volonté de rester sur une dose stable de ce médicament pendant toute la période d'essai.
  • Fourniture d'un consentement éclairé pour cet essai.

Critère d'exclusion:

  • Trouble cognitif connu ou identifié diagnostiqué précédemment par un médecin, un psychologue, une infirmière clinicienne ou un autre fournisseur de soins de santé, ou par le personnel de StoP-AD
  • Utilisation passée ou actuelle d'un inhibiteur de l'acétylcholinestérase disponible dans le commerce, y compris la tacrine, le donépézil, la rivastigmine ou la galantamine
  • Utilisation passée ou actuelle de la mémantine ou d'un autre agent de prescription d'amélioration cognitive approuvé
  • Antécédents de maladie cardiaque, d'infarctus du myocarde ou de syndrome coronarien aigu documenté, ou d'arythmie (y compris la fibrillation auriculaire)
  • Intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Bazett (QTcB) intervalle > 450 msec pour les hommes ou 470 msec pour les femmes tel que détecté par ECG et confirmé par un cardiologue consultant
  • Hypertension, anémie, maladie du foie ou maladie rénale cliniquement significative, selon l'avis d'un médecin de l'étude (les participants souffrant d'hypertension traitée qui sont normotendus à la suite de l'intervention peuvent être recrutés.)
  • Utilisation concomitante de médicaments en vente libre ou sur ordonnance (par exemple, antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques) connus pour prolonger l'intervalle QTc, ou pour potentialiser la tendance du probucol à prolonger cet intervalle, de l'avis d'un médecin de l'étude
  • Toute affection inflammatoire ou douloureuse chronique nécessitant l'utilisation régulière d'opiacés (par exemple, oxycodone, hydrocodone, tramadol, mépéridine, hydromorphone) ou d'AINS (plus de 4 doses/semaine)
  • Créatinine plasmatique actuelle > 132 mmol/l (1,5 mg/dl)
  • Abus ou dépendance actuel(le) à l'alcool, aux barbituriques ou aux benzodiazépines (de l'avis du médecin de l'étude)
  • Toute autre condition médicale qui, de l'avis d'un médecin de l'étude, rend déconseillé pour le participant d'être affecté à une dose régulière de probucol
  • Inscription à tout essai ou protocole expérimental qui, de l'avis d'un médecin de l'étude, est susceptible d'interférer avec PREVENT-AD ou l'un de ses protocoles dérivés, y compris celui-ci
  • Toute autre condition qui, de l'avis d'un médecin de l'étude, rend médicalement inappropriée l'inscription du participant au programme

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: La prévention
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras unique
Tous les sujets recevront du probucol, en commençant par une dose fixe de 600 mg par jour après le repas du soir. Les concentrations plasmatiques variables obtenues et la modification résultante de la concentration d'apoE dans le LCR suggéreront une plage idéale de concentrations plasmatiques pour l'utilisation du médicament comme inducteur d'une disponibilité accrue d'apoE dans le LCR. La proportionnalité connue de la dose du médicament dans le plasma sera ensuite utilisée pour estimer une dose individualisée idéale pour chaque participant. Les effets d'une telle posologie individualisée seront testés sur 1 an d'observations de suivi, à la recherche d'effets du traitement sur l'apoE du LCR et de preuves d'autres effets du traitement, notamment d'effets indésirables.
Médicament: Probucol
Le probucol a été utilisé avec succès pendant plus d'une décennie au Canada et aux États-Unis pour réduire le cholestérol plasmatique. Bien que retiré des marchés canadien et américain par son fabricant pour des raisons commerciales, il est encore largement utilisé à cette fin au Japon et en Corée. Au cours de la dernière décennie, des études de suivi à long terme auprès de populations asiatiques à haut risque d'événements cardiovasculaires ont montré que le médicament réduit l'incidence de ces événements d'une manière qui n'est pas sans rappeler les « statines » largement utilisées au Canada et aux États-Unis.
Autres noms:
  • Lorelco (nom commercial au Japon)

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Concentration plasmatique de probucol après dose test
Délai: trois mois
Les participants reçoivent une dose test de probucol 600 mg q.d. La concentration plasmatique de probucol et les concentrations de probucol et d'apolipoprotéine E (apoE) dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sont mesurées au départ et après 3 mois. Les résultats devraient suggérer une gamme de concentrations plasmatiques associées à une augmentation de l'apoE dans le LCR d'au moins 50 %. En se basant sur la proportionnalité à la dose de la concentration plasmatique atteinte, une dose individuelle optimale estimée pour les niveaux cibles d'induction de l'apolipoprotéine E est ensuite calculée.
trois mois
Concentration d'apolipoprotéine dans le LCR avant et après traitement par probucol à dose individualisée
Délai: Un an sur le dosage individualisé, comme suggéré par les observations expérimentales ci-dessus
Après une période de sevrage => 2 mois, les participants initieront un traitement avec du probucol à une dose individualisée déterminée dans le résultat 1. Les résultats après 1 an établiront si une telle dose individualisée de probucol atteint «l'engagement cible» de l'augmentation spécifiée de l'apoE du LCR, à tester par la suite pour sa capacité à prévenir la progression de la maladie d'Alzheimer pré-symptomatique.
Un an sur le dosage individualisé, comme suggéré par les observations expérimentales ci-dessus

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Douglas Mental Health University Institute

Collaborateurs

McGill University
Weston Brain Institute

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: John C Breitner, MD, MPH, Douglas Hospital Research Centre & McGill University Faculty of Medicine

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 avril 2016

Achèvement primaire (Réel)

1 mars 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

1 mars 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

23 février 2016

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 mars 2016

Première publication (Estimation)

14 mars 2016

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

31 janvier 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

30 janvier 2018

Dernière vérification

1 janvier 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • DEPEND

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Oui

Description du régime IPD

Partagera des données anonymisées à la fin et à la publication de l'essai

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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