Inverkan av åldrande på fett-, muskel- och systeminflammation

Fettvävnad är ett mycket dynamiskt organ som producerar ett brett spektrum av adipokiner som kan påverka funktionen hos andra vävnader i hela kroppen. Fettvävnadens fysiologi är ett relativt nytt och spännande forskningsområde och forskare lär sig mer om dess komplexitet, i synnerhet hur fettvävnad spelar en dynamisk och aktiv roll i olika normala och patologiska processer. Jämförelsevis lite är känt om de förändringar som sker i fettvävnad under det naturliga förloppet av åldrande - och fettdysfunktion kan spela en roll vid åldringsrelaterade kroniska systemiska inflammatoriska sjukdomar som typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdomar.

I denna studie skulle utredarna vilja undersöka inflammatoriska och metabola förändringar som uppstår i fettvävnad med åldrande. utredarna skulle också vilja undersöka om åldersrelaterade förändringar i fettvävnad är specifika för denna speciella vävnadstyp genom att jämföra populationer av fettresidenta immunceller och mått på inflammation och metabolism med de i muskelvävnad och blod.

Genom att utforska den immunförsvarsdysfunktion som uppstår vid åldrande i fettvävnad och relatera dem till inflammatoriska och metabola skillnader i muskler och blod, kan detta arbete potentiellt avslöja orsaksmekanismer i utvecklingen av åldranderelaterade kroniska inflammatoriska sjukdomar och i slutändan leda till utvecklingen av bättre behandlings-/hanteringsstrategier.

BAKGRUND Fettvävnad är ett betydande endokrina organ och är mycket dynamiskt och producerar ett brett spektrum av adipokiner som kan påverka en rad fysiologiska processer inklusive reglering av aptit, energiförbrukning, insulinkänslighet, inflammation, endokrina och reproduktionssystem och benmetabolism. Åldrande är en process som är förknippad med ansamling av fettvävnad, förändringar i fettvävnadsfördelning och dess dysfunktion som i sin tur är kopplade till utvecklingen av kroniska inflammatoriska sjukdomar som typ 2-diabetes och hjärt-kärlsjukdomar.

Fettvävnadsinflammation kan vara nyckeln. Fettvävnad består inte bara av fettocyter utan även många andra celltyper inklusive endotelceller, preadipocyter, immunceller som makrofager och lymfocyter så att fettceller själva bara representerar 60-70 % cellantal i fettvävnad. Forskning från det senaste decenniet eller så tyder på att närvaron av immunceller i själva fettvävnaden är viktiga för att reglera både lokal och systemisk inflammation/produktion av adipokiner. Till exempel bidrar fettvävnadsmakrofager med majoriteten av det pro-inflammatoriska cytokinet TNFα och ~50% IL6 som utsöndras av fettvävnad, som visar ökad utsöndring med fettvävnadsdysfunktion och är inblandade i utvecklingen av kroniska inflammatoriska störningar. Förändringar i immunceller som bor i fett har studerats relativt väl vid fetma, men det finns jämförelsevis få studier på människor som undersöker förändringar i immuncellspopulationer och deras potentiella inverkan på fettvävnadsinflammation i samband med åldrande. Med tanke på tidsförloppet för ackumulering av fettvävnad vid fetma jämfört med åldrande, finns det en potential för skillnader i de underliggande mekanismerna för fettvävnadsdysfunktion.

Hos människor finns det överväldigande bevis (inklusive arbete av forskargruppen) att makrofager ackumuleras i subkutan fettvävnad med fetma och är viktiga mediatorer av fettvävnadsinflammation. Dessutom har arbete utfört av denna grupp också visat att T-celler i fettvävnad är mer aktiverade med fetma och detta kan också vara relaterat till nivåer av fettvävnadsinflammation. Endast en studie har försökt undersöka effekten av åldrande på immunceller i fettvävnad, men detta var i en mycket specifik population (Pima-indianer) och endast upp till 45 års ålder, så det är inte känt hur immunceller förändras med ytterligare stigande ålder där kroniska inflammatoriska störningar blir vanligare. Studier som använder musmodeller tyder verkligen på att det finns skillnader i immuncellpopulationer i fettvävnad efter dietinducerad fetma jämfört med åldrande. Hos möss är det inte klart om det finns en förändring i antalet eller bara en förändring från en anti- till pro-inflammatorisk fenotyp som skulle stå i motsats till fetma, där det finns tecken på både en ökning av antalet och snedvridning mot en pro-inflammatorisk fenotyp. Möss visar också en ökning av T-celler i fettvävnad med åldrande - speciellt i T-reglerande celler, men vid dietinducerad fetma kan det finnas en ökning av antalet pro-inflammatoriska effektorceller (t.ex. CD8+).

Den potentiella rollen av fettvävnadsinflammation i utvecklingen av åldersrelaterade kroniska inflammatoriska störningar och hur detta kan jämföras med utredarnas tidigare arbete i samband med fetma är något som utredarna är angelägna om att ta upp i denna studie.

Undersöka vävnadsspecifika förändringar med åldrande Med åldrande sker en ökad avlagring av fettvävnad i muskler och detta kan ha djupgående effekter på muskelvävnad inklusive inducering av insulinresistens och lipotoxicitet. Med tanke på att muskler är en av de viktigaste platserna för glukosupptag, kan försämring av denna process ha en djupgående effekt på systemiska glukoskoncentrationer och hela kroppens insulinresistens. Liksom fettvävnad är muskeln i sig värd för inhemska immunceller, men det är inte känt om dessa skiljer sig i proportion eller funktion till de som finns i fettvävnad. Dessutom är det inte känt hur dessa immunceller i muskelvävnad kan påverka lokal och systemisk inflammation vid utvecklingen av åldringsrelaterade kroniska inflammatoriska sjukdomar. Det är viktigt att överväga vilken roll olika vävnader spelar i störningar som påverkar kroppen som helhet eftersom det kan finnas specifika reaktioner på åldrande som måste beaktas när man försöker förstå den underliggande patofysiologin för åldranderelaterade kroniska sjukdomar. Således är effekten av åldrande på muskelimmunceller och inflammation en annan faktor som utredarna är angelägna om att ta upp i den här studien. utredarna är särskilt intresserade av att undersöka om åldrande påverkar fett och muskler på liknande eller annorlunda sätt.

Syfte Syftet med denna studie är att undersöka inflammatoriska och metabola förändringar i fettvävnad som uppstår vid åldrande och att jämföra dessa förändringar med förändringar i muskler och blod.

Genom att jämföra metabola och inflammatoriska parametrar inom fettvävnad, muskler och cirkulationen hos yngre och äldre individer hoppas forskarna få viktiga ledtrådar om de potentiella patogena mekanismerna som är involverade i utvecklingen av åldranderelaterade kroniska inflammatoriska sjukdomar. Med större förståelse för dessa mekanismer hoppas utredarna kunna bereda marken för nya och mer effektiva sätt att förebygga/behandlingar av åldranderelaterade kroniska inflammatoriska sjukdomar.