Förstå koagulation och inflammation vid brännskador

Traumaskador är den vanligaste dödsorsaken hos personer 1-44 år gamla i USA. Brännskada är en särskilt försvagande form av trauma. I USA uppskattas incidensen av brännskador vara mer än 2 miljoner fall per år. Brännskador står för ~ 300 000 dödsfall över hela världen varje år. År 1996 uppskattades kostnaden för att ta hand om brännskadapatienter i USA till 573 miljoner dollar per år.

Noterbart är att 20-40% av traumadödsfall som inträffar efter sjukhusinläggning involverar massiva blödningar. Blödning är den näst vanligaste orsaken till tidig dödlighet på sjukhus och står för en stor del av traumadödsfall som inträffar inom de första 24 timmarna. Återupplivning har förändrats dramatiskt under det senaste decenniet eller så. Nuförtiden ersätter vi den normala saltlösningen och de andra återupplivande vätskorna med blodprodukter. Denna tidiga administrering av blodprodukter under återupplivning kallas skadekontroll återupplivning (DCR). Målet med DCR är att förebygga och omedelbart korrigera traumaassocierad koagulopati. DCR praktiserades initialt inom militären där ett balanserat förhållande mellan FFP:trombocyter:RBCs på 1:1:1 användes. DCR har resulterat i förbättrade resultat i både militära och civila traumamiljöer jämfört med tidigare återupplivningsmönster. Trots den tidiga användningen av ett 1:1:1-förhållande, blev ett 1:1:2-förhållande också vanligt. Således gjordes den pragmatiska, randomiserade optimala trombocyt- och plasmakvoten (PROPPR) studien för att undersöka det bästa förhållandet mellan produkter att använda under återupplivning. PROPPR-studien fann inga skillnader i dödlighet mellan grupperna 1:1:1 och 1:1:2 efter 24 timmar eller 30 dagar. Dessutom fanns det ingen skillnad i komplikationer mellan de två grupperna. Noterbart minskade blodtappningen signifikant i 1:1:1-gruppen och fler patienter i 1:1:1-gruppen nådde hemostas. Studien Prospective Observational Multicenter Major Trauma Transfusion (PROMMTT) visade att tidig transfusion (inom minuter efter ankomsten till sjukhuset) var associerad med förbättrad 6-timmarsöverlevnad. Dessutom visade sig patienter med ökade plasma till RBC-kvoter (>1:2) ha förbättrad 30-dagarsöverlevnad jämfört med patienter som fick lägre plasma till RBC-kvoter (<1:2). Noterbart visade sig 1-dagars och 30-dagars överlevnad öka när patienterna fick högre kvoter av blodplättar till RBC. Försenade men balanserade transfusionsförhållanden hade inte samma skyddande effekt som att få plasma tidigt.

Hittills har det gjorts få studier om effekterna av blödning under brännskador och utskärning av mjukvävnad och optimal återupplivning av blodprodukter. Det är oklart om DCR är optimalt hos brännskadapatienter. Dessutom är det okänt exakt vad som händer hos brännskadapatienter med avseende på koagulation, trombocytfunktion och mikropartiklar (MP). Patienter med brännskador och mjukdelsskador har vanligtvis betydande blödningar under operationer. Intraoperativ blodförlust uppskattas till 9,2 % av blodvolymen för varje 1 % av den totala kroppsytan (TBSA) brännskada som skärs ut hos vuxna. Hos barn som genomgår brännskador uppskattas blodförlusten till 2 % av blodvolymen för varje 1 % TBSA som skärs ut i extremiteter och bål och 5 % av blodvolymen för varje 1 % TBSA som skurits ut för ansiktet. Dessutom har tidig fullständig excision och ympning av större brännskador visat sig minska transfusioner, infektioner och dödlighet hos barn. Intressant nog rapporterar många brännskadakirurger anekdotiskt att deras brännskadapatienter utvecklar mikrovaskulär blödning under operationen. Detta fenomen kan tyda på utveckling av koagulopati.

Det har gjorts flera prospektiva studier som tittar på perioperativ koagulationsstatus hos brännskadapatienter. Dessa studier visar att koagulationsproteinerna (FV, FVIII, FIX och fibrinogen) minskar under operationen. Noterbart var att faktornivåerna i de flesta fall fortfarande låg inom "normala" referensintervall. FVIII och fibrinogen är akutfasreaktanter och var förhöjda hos brännskadepatienterna preoperativt. Dessa studier utfördes före antagandet av DCR. Dessutom har flera studier visat att nivåerna av antitrombin, protein S och protein C (de naturliga antikoagulantia) minskar vid brännskador. En färsk studie av Palmieri et al. tittat på jämfört ett transfusionsförhållande på 1:1 RBC:FFP till 4:1 RBC:FFP hos barn med >20 % TBSA-brännskador. I sin studie av 16 barn fann de en trend mot ökad vistelsetid (LOS), topp PELOD-poäng (mått på organdysfunktion), ökad tid till sårläkning och ökad infektionsfrekvens i 4:1-gruppen; skillnaderna var dock inte statistiskt signifikanta. Noterbart fann de att förhållandet 1:1 var säkert för brännskadapatienter och att förhållandet 1:1 också var billigare (26 635 USD mot 34 485 USD). En färsk studie av Pidcoke et al. visade att aktuell återupplivning av blodprodukten under brännskada och utskärning av mjukvävnad inte är hemostatisk. Effekten av att använda en balanserad återupplivningskvot av blodprodukter inklusive blodplättar hos brännskadapatienter har således inte studerats väl.

I allmänhet tros blodplättsdysfunktion spela en roll i utvecklingen av traumaassocierad koagulopati (TAC). Effekten av brännskador på patienternas antal blodplättar och aktivitet är okänd. Vid sjukhusinläggning har brännskadapatienter normalt normala trombocytantal. Vid dag 3-5 sjunker vanligtvis patienternas trombocytantal, särskilt vid brännskador av stora TBSA. Hos patienter med svåra brännskador har blodplättsmediatorer, såsom trombocytfaktor 4 (PF4) och tromboxan B2 (TxB2), visat sig vara förhöjda. Detta tros vara hänförligt till trombocytaktivering och konsumtion. Ytterligare undersökningar av brännskadors effekt på blodplättar kommer således att ge ytterligare insikt i brännskadapatienters transfusionsbehov.

I en studie gjord av Lu et al. på utvecklingen av TAC hos brännskadapatienter definierades TAC som en INR ≥ 1,3, aPTT ≥ 1,5 gånger den genomsnittliga normala gränsen och normala trombocytantal, ingen patient fick TAC vid inläggning. Endast få förändringar i INR- och aPTT-värden observerades över tiden. Ytterligare studier behövs; dock kan författarna ha underdiagnostiserad TAC hos brännskadapatienter baserat på deras definition av TAC. Det är troligt att trombocyter och MPs spelar en betydande roll i utvecklingen av TAC såväl som den blödning som ses hos brännskadapatienter under excision och transplantation.

MP är små vesiklar (< 1 µm) som liknar sin modercell vad gäller liknande ytproteiner och membranlipider. Intressant nog kan alla blodkroppar släppa parlamentsledamöter. De vanligaste MPs i blodet är plättar MPs (PMPs). PMP har visat sig ha 50 till 100 gånger högre prokoagulerande aktivitet än aktiverade hela blodplättar. PMPs bildas via fem mekanismer: 1) trombocytaktivering och efterföljande utsöndring av membranfragment, 2) komplementmedierad membranattack, 3) höga skjuvkrafter, 4) åldrande och apoptos av trombocyter och megakaryocyter, och 5) blodplättscytoskelettavvikelser. I PROMMTT-studien visade sig patienten ha ökade nivåer av MP:er härrörande från endotelceller, röda blodkroppar och leukocyter samt ökade nivåer av vävnadsfaktorbärande MP:er (TF-MPs). Noterbart visade sig koagulopatiska traumapatienter ha mycket lägre nivåer av PMPs, TF-MPs och trombingenerering förutom mer blödning och ökad dödlighet.

För att ytterligare förstå rollen av PMP, Matijevic et al. undersökt PMP i plasma. De jämförde tinad plasma på dag 5 med nytinad färsk fryst plasma (FFP) på dag 0. De fann att majoriteten av MP verkligen var PMP och att plasma från dag 5 hade en 50 % minskning av MP och en 29 % minskning av prokoagulant aktivitet . En färsk prospektiv observationsstudie av traumapatienter fann att patienter med låga nivåer av fosfatidylserin (PS) positiva PMP:er hade försämrad koagelbildning och var mer benägna att få fler RBC-transfusioner under de första 24 timmarna efter skadan. Dessa studier tyder på att PMP kan spela en viktig tidigare förbisedd roll i TAC. MPs roll i brännskadapatienter är okänd. Det är troligt att parlamentsledamöter spelar en betydande och förbisedd roll i koaguleringen och utvecklingen av koagulopatier hos brännskadapatienter. Ytterligare studier behövs för att ytterligare utvärdera parlamentsledamöternas roll, särskilt antalet, identiteten, storleken och bidraget till koagulation hos brännskadapatienter.

Efter operation med utskärning av brännskador och transplantation förblir patienterna på sjukhus under olika lång tid. Detta beror ofta på TBSA-bränning, rökinandning och smittsamma komplikationer och andra komplicerande medicinska problem. Baserat på tidigare studier anses brännskadapatienter bli hyperkoagulerbara. Detta hyperkoagulerbara tillstånd har tillskrivits ökade nivåer av vissa koagulationsfaktorer (FV, FVIII), blodplättar och fibrinogen, och minskade nivåer av antitrombin, protein S och protein C. Särskilt förekomsten av djup ventrombos (DVT) och lungtromboser. emboli (PE) hos brännskadapatienter är låg. En studie som använder databasen National Burn Repository fann att frekvensen av venös tromboembolism (VTE) var 0,61 %. En annan studie fann att andelen var 0,25 % för DVT och 0,05 % för PE. Ännu en studie som använde duplex ultraljud för att screena patienter med brännskador för DVT vid inläggning och vid utskrivning fann en prevalens på 6,1 %. Således tros frekvensen av VTE hos brännskadapatienter vara mycket högre än tidigare förväntat på grund av asymtomatiska DVT såväl som svårigheten att diagnostisera DVT i denna population på grund av överlappande symtom mellan DVT och brännskador (ex. svullnad i extremiteter).

Det har publicerats flera rapporter om VTE hos brännskadapatienter. Nyligen har Van Haren et al. studerade koagulationsstatusen för 24 brännskadepatienter under deras sjukhusvistelse med hjälp av tromboelastografi (TEG) och standardlaboratoriekoagulationstester. Upprepade prover som tagits en vecka efter inläggningen visade sig vara hyperkoagulerbara (minskad R- och K-tid, ökad α-vinkel och ökad MA) och nivåerna av fibrinogen, protein S, protein C och antitrombin visade sig öka. Två patienter som var hyperkoagulerbara (TEG visade minskad R-tid) vid inläggningen visade sig senare utveckla VTE trots antikoaguleringsbehandling. Överraskande nog är profylaktisk användning av antikoagulering inte allmänt vanligt hos brännskadapatienter. En undersökning av brännskadacenter visade att ungefär en fjärdedel av USA:s centra inte använde någon form av VTE-profylax. Därför behövs ytterligare studier för att ytterligare utforska koagulationsstatusen och olika koagulations- och antikoaguleringsfaktornivåer hos brännskadapatienter under hela sjukhusförloppet. Endast genom att förstå vad som fysiologiskt sker hos dessa patienter kan vi erbjuda den bästa terapeutiska behandlingen (ingen antikoagulering kontra antikoagulering, och i så fall vilken?).

Målet med den föreslagna studien är att ytterligare förstå de fysiologiska förändringar som inträffar initialt hos brännskadapatienter och hur koagulationsstatusen hos brännskadapatienten förändras över tiden. Förutom förändringar i koagulations- och antikoaguleringsproteiner kommer denna studie att fokusera på effekten av brännskador på blodplättar och MP:er. Vi kommer också att undersöka MP-populationerna och karakterisera MP-populationernas identitet, storlek, PS-innehåll och belysa deras effekt på koagulationsparametrar såväl som inflammation.