Forstå koagulasjon og betennelse i brannskader

Traumeskade er den ledende dødsårsaken hos personer 1-44 år i USA. Brannskade er en spesielt invalidiserende form for traumer. I USA er forekomsten av brannskader estimert til å være større enn 2 millioner tilfeller per år. Brannskader står for ~300 000 dødsfall over hele verden hvert år. I 1996 ble kostnadene for å ta vare på brannskadepasienter i USA estimert til 573 millioner dollar per år.

Spesielt involverer 20-40% av traumedødsfall som oppstår etter sykehusinnleggelse massive blødninger. Blødning er den nest vanligste årsaken til tidlig sykehusdødelighet og står for en stor del av traumedødsfallene som oppstår i løpet av de første 24 timene. Gjenoppliving har endret seg dramatisk i løpet av det siste tiåret eller så. I dag erstatter vi vanlig saltvann og andre gjenopplivningsvæsker med blodprodukter. Denne tidlige administreringen av blodprodukter under gjenoppliving kalles skadekontroll-resuscitation (DCR). Målet med DCR er å forhindre og umiddelbart korrigere traumeassosiert koagulopati. DCR ble opprinnelig praktisert i militæret hvor et balansert forhold mellom FFP:blodplater:RBCer på 1:1:1 ble brukt. DCR har resultert i forbedrede resultater i både militære så vel som sivile traumer sammenlignet med tidligere gjenopplivningsmønstre. Til tross for den tidlige bruken av et 1:1:1-forhold, ble et 1:1:2-forhold også vanlig brukt. Derfor ble studien Pragmatic, Randomized Optimal Platelet and Plasma Ratios (PROPPR) gjort for å undersøke det beste forholdet mellom produkter som skal brukes under gjenopplivning. PROPPR-studien fant ingen forskjeller i dødelighet mellom 1:1:1- og 1:1:2-gruppene etter 24 timer eller 30 dager. I tillegg var det ingen forskjell i komplikasjoner mellom de to gruppene. Spesielt ble blodtørring signifikant redusert i 1:1:1-gruppen og flere pasienter i 1:1:1-gruppen nådde hemostase. Prospective Observational Multicenter Major Trauma Transfusion (PROMMTT)-studien viste at tidlig transfusjon (innen minutter etter ankomst til sykehus) var assosiert med forbedret 6-timers overlevelse. Videre ble det funnet at pasienter med økt plasma til RBC-forhold (>1:2) hadde forbedret 30-dagers overlevelse sammenlignet med pasienter som fikk lavere plasma-til RBC-forhold (<1:2). Spesielt ble 1-dagers og 30-dagers overlevelse funnet å være økt når pasienter fikk høyere forhold mellom blodplater og RBC. Forsinkede, men balanserte transfusjonsforhold hadde ikke samme beskyttende effekt som å få plasma tidlig.

Til dags dato har det vært få studier på effekten av blødning under brannsår og utskjæring av bløtvev og optimal gjenoppliving av blodprodukter. Det er uklart om DCR er optimal hos brannskadepasienter. Dessuten er det ukjent nøyaktig hva som skjer hos brannskadepasienter med hensyn til koagulasjon, blodplatefunksjon og mikropartikler (MP). Pasienter med brannskader og bløtvevsskader har vanligvis betydelige blødninger under operasjoner. Intraoperativt blodtap er estimert til 9,2 % av blodvolumet for hver 1 % av total kroppsoverflate (TBSA) forbrenning skåret ut hos voksne. Hos barn som gjennomgår forbrenningseksisjon, er blodtap beregnet til 2 % av blodvolumet for hver 1 % TBSA som fjernes i ekstremiteter og trunk og 5 % av blodvolumet for hver 1 % TBSA som fjernes for ansiktet. I tillegg har tidlig fullstendig eksisjon og poding av store brannskader vist seg å redusere transfusjoner, infeksjoner og dødelighet hos barn. Interessant nok rapporterer mange brannsårkirurger anekdotisk at deres brannsårpasienter utvikler mikrovaskulær blødning under operasjonen. Dette fenomenet kan være et tegn på utvikling av koagulopati.

Det har vært flere prospektive studier som har sett på perioperativ koagulasjonsstatus hos brannskadepasienter. Disse studiene viser at koagulasjonsproteinene (FV, FVIII, FIX og fibrinogen) reduseres under operasjonen. Spesielt var faktornivåene i de fleste tilfeller fortsatt innenfor "normale" referanseområder. FVIII og fibrinogen er akuttfasereaktanter og var forhøyet hos brannskadepasientene preoperativt. Disse studiene ble utført før adopsjonen av DCR. I tillegg har flere studier vist at nivåene av antitrombin, protein S og protein C (de naturlige antikoagulantia) reduseres i brannskader. En fersk studie av Palmieri et al. sett på sammenlignet et transfusjonsforhold på 1:1 RBC:FFP til 4:1 RBC:FFP hos barn med >20 % TBSA-forbrenninger. I sin studie av 16 barn fant de en trend mot økt liggetid (LOS), topp PELOD-score (mål på organdysfunksjon), økt tid til sårheling og økte infeksjonsrater i 4:1-gruppen; men forskjellene var ikke statistisk signifikante. Spesielt fant de at 1:1-forholdet var trygt for brannskader, og at 1:1-forholdet også var rimeligere ($26.635 mot $34.485). En fersk studie av Pidcoke et al. viste at nåværende gjenoppliving av blodprodukt under brannsår og utskjæring av bløtvev ikke er hemostatisk. Effekten av å bruke et balansert gjenopplivingsforhold av blodprodukter inkludert blodplater hos brannskadepasienter er derfor ikke godt studert.

Generelt antas blodplatedysfunksjon å spille en rolle i utviklingen av traumeassosiert koagulopati (TAC). Effekten av brannskader på pasientenes antall blodplater og aktivitet er ukjent. Ved sykehusinnleggelse har brannskadepasienter vanligvis normale blodplatetall. Ved dag 3-5 faller vanligvis pasientenes blodplateantall, spesielt ved forbrenninger av store TBSA. Hos pasienter med alvorlige brannskader har blodplatemediatorer, som blodplatefaktor 4 (PF4) og tromboksan B2 (TxB2), vist seg å være forhøyet. Dette antas å skyldes blodplateaktivering og forbruk. Videre undersøkelse av effekten av brannskader på blodplater vil derfor gi ytterligere innsikt i transfusjonsbehovet til brannskadepasienter.

I en studie utført av Lu et al. på utvikling av TAC hos brannskadepasienter, ble TAC definert som en INR ≥ 1,3, aPTT ≥ 1,5 ganger gjennomsnittlig normalgrense, og normalt antall blodplater, ingen pasient presenterte TAC ved innleggelse. Bare få endringer i INR- og aPTT-verdier ble observert over tid. Ytterligere studier er nødvendig; Imidlertid kan forfatterne ha underdiagnostisert TAC hos brannskadepasienter basert på deres definisjon av TAC. Det er sannsynlig at blodplater og MP-er spiller en betydelig rolle i utviklingen av TAC, så vel som blødningene som sees hos brannskadepasienter under eksisjon og transplantasjon.

MPer er små vesikler (< 1 µm) som ligner foreldrecellen deres når det gjelder lignende overflateproteiner og membranlipider. Interessant nok kan alle blodceller frigjøre parlamentsmedlemmer. De mest tallrike MP-er i blodet er platelet MP-er (PMPs). PMP har vist seg å ha 50 til 100 ganger høyere prokoagulant aktivitet enn aktiverte hele blodplater. PMPer dannes via fem mekanismer: 1) blodplateaktivering og påfølgende utskillelse av membranfragmenter, 2) komplementmediert membranangrep, 3) høye skjærkrefter, 4) senescens og apoptose av blodplater og megakaryocytter, og 5) blodplatecytoskjelettavvik. I PROMMTT-studien ble pasienten funnet å ha økte nivåer av MP-er avledet fra endotelceller, RBC-er og leukocytter, samt økte nivåer av vevsfaktorbærende MP-er (TF-MPs). Spesielt ble koagulopatiske traumepasienter funnet å ha mye lavere nivåer av PMPs, TF-MPs og trombingenerering i tillegg til mer blødning og økt dødelighet.

For ytterligere å forstå rollen til PMP, Matijevic et al. undersøkte PMP i plasma. De sammenlignet tint plasma på dag 5 med ferskt tint fersk frossen plasma (FFP) på dag 0. De fant at flertallet av MP-er faktisk var PMP-er og at plasma på dag 5 hadde en 50 % reduksjon i MP-er og en 29 % reduksjon i prokoagulantaktivitet . En nylig prospektiv observasjonsstudie av traumepasienter fant at pasienter med lave nivåer av fosfatidylserin (PS)-positive PMP-er hadde svekket koageldannelse og var mer sannsynlig å motta flere RBC-transfusjoner i løpet av de første 24 timene etter skaden. Disse studiene antyder at PMP kan spille en viktig tidligere oversett rolle i TAC. Rollen til parlamentsmedlemmer i brannskadepasienter er ukjent. Det er sannsynlig at parlamentsmedlemmer spiller en betydelig og oversett rolle i koagulering og utvikling av koagulopatier hos brannskadepasienter. Ytterligere studier er nødvendig for å ytterligere evaluere rollen til parlamentsmedlemmer, spesielt antall, identitet, størrelse og bidrag til koagulasjon hos brannskadepasienter.

Etter operasjon med utskjæring av brannskader og transplantasjon forblir pasienter innlagt på sykehus i ulike tidsrom. Dette avhenger ofte av TBSA-brenthet, røykinnånding og smittsomme komplikasjoner og andre kompliserende medisinske problemer. Basert på tidligere studier antas det at pasienter med brannskader blir hyperkoagulerbare. Denne hyperkoagulerbare tilstanden har blitt tilskrevet økte nivåer av enkelte koagulasjonsfaktorer (FV, FVIII), blodplater og fibrinogen, og reduserte nivåer av antitrombin, protein S og protein C. Spesielt forekomsten av dyp venetrombose (DVT) og lungetrombose. emboli (PE) hos brannskadepasienter er lav. En studie som brukte National Burn Repository-databasen fant at frekvensen av venøs tromboembolisme (VTE) var 0,61 %. En annen studie fant at raten var 0,25 % for DVT og 0,05 % for PE. Enda en studie som brukte dupleks ultralyd for å screene forbrenningspasienter for DVT ved innleggelse og ved utskrivelse fant en prevalens på 6,1 %. Dermed antas frekvensen av VTE hos brannskadepasienter å være mye høyere enn tidligere forventet på grunn av asymptomatiske DVT-er samt vanskelighetene med å diagnostisere DVT-er i denne populasjonen på grunn av overlappende symptomer mellom DVT-er og brannskader (f. hevelse i ekstremitetene).

Det har vært flere publiserte rapporter om VTE hos brannskadepasienter. Nylig har Van Haren et al. studerte koagulasjonsstatusen til 24 brannskadepasienter i løpet av sykehusoppholdet ved hjelp av tromboelastografi (TEG) og standard laboratoriekoagulasjonstester. Spesielt ble gjentatte prøver tatt en uke etter innleggelse funnet å være hyperkoagulerbare (redusert R- og K-tider, økt α-vinkel og økt MA) og nivåer av fibrinogen, protein S, protein C og antitrombin ble funnet å være økt. To pasienter som var hyperkoagulerbare (TEG som viste redusert R-tid) ved innleggelse ble funnet å senere utvikle VTE til tross for antikoagulasjonsbehandling. Overraskende nok er profylaktisk bruk av antikoagulasjon ikke generelt vanlig hos pasienter med brannskader. En undersøkelse av brannsårsentre viste at omtrent en fjerdedel av USA-sentre ikke brukte noen form for VTE-profylakse. Det er derfor behov for ytterligere studier for å utforske koagulasjonsstatusen og ulike koagulasjons- og antikoagulasjonsfaktornivåer for brannskader gjennom hele sykehusforløpet ytterligere. Bare ved å forstå hva som fysiologisk foregår hos disse pasientene kan vi tilby den beste terapeutiske behandlingen (ingen antikoagulasjon versus antikoagulasjon, og i så fall hvilken?).

Målet med den foreslåtte studien er å forstå de fysiologiske endringene som innledningsvis oppstår hos brannskadepasienter og hvordan koagulasjonsstatusen til brannskadepasienten endres over tid. I tillegg til endringer i koagulasjons- og antikoagulasjonsproteiner, vil denne studien fokusere på effekten av brannskader på blodplater og MPer. Vi vil også undersøke MP-populasjonene og karakterisere identiteten, størrelsen, PS-innholdet til MP-ene og belyse deres effekt på koagulasjonsparametere samt inflammasjon.