Människostudie för att utveckla en signatur för yrkesmässig exponering för dieselavgaser (DICE)

1. Syfte: Över 100 000 anställda i Alberta utsätts oavsiktligt för dieselavgaser på jobbet på grund av omfattande användning av dieselmotorer i fordon och maskiner som används inom vägbyggen, lastbilstransporter, skogsbruk, oljeutvinning och mineralbrytning. Även om övervakning av omgivande luft av DE-exponering finns i vissa yrkesmiljöer, är övervakning av omgivande luft mycket beroende av surrogatmodeller och kan ge en förvrängd bild av tidigare exponering av avgaser. Därför behövs ett tydligt exponeringsgränsvärde baserat på bioövervakning för att på ett adekvat sätt skydda arbetarna.
2. Mål: Vår forskning syftar till att fastställa sambandet mellan exponeringskoncentration och biologisk effekt som ett hjälpmedel vid bestämning av referensintervall för acceptabel exponering.

3. Hypoteser och mål:

   Hypotes 1: Inandning av dieselavgaser (DE) framkallar en karakteristisk proteinproduktion, på ett dosberoende sätt.

   Syfte 1. Demonstrera, med hjälp av en proteomisk analys av serum och urin, en signatur som ökar akut som svar på en rad yrkesmässigt relevanta DE-koncentrationer.

   Hypotes 2: DE-inhalation ökar koncentrationerna av metaboliter av polyaromatiska kolväten (PAH) i urin, på ett dosberoende sätt.

   Syfte 2. Fastställ omfattningen av PAH-metaboliter som ackumuleras i urin efter akut exponering för en rad yrkesmässigt relevanta DE-koncentrationer.

   Hypotes 3: DE-inhalation förändrar luftvägarnas känslighet för en kontraktil stimulus, på ett dosberoende sätt, och den förändringen är associerad med förändringar i en kombinerad proteomisk/PAH-metabolomisk signatur.

   Syfte 3: Bestäm dos-responslutningen på metakolin, som svar på en rad yrkesmässigt relevanta DE-koncentrationer, och korrelera förändringar i denna lutning till förändringar i proteiner och metaboliter.

   Dessutom strävar vi efter att fastställa sambandet mellan en rad kontrollerade DE-exponeringskoncentrationer och sömnkvalitet och andning i sömn genom delstudiekomponenten.

4. Berättigande:

   Vårt arbete kommer att informera beslutsfattare och intressenter i att skapa evidensbaserade policyer för att begränsa yrkesexponering av dieselavgaser baserat på relevant biologi.

5. Forskningsmetod:

   Detta är en ordningsrandomiserad, dubbelblind, korsad exponeringsstudie för människor.

   Detta projekt syftar till att fastställa markörer för DE-exponering som kan användas i en yrkesmiljö. Därför kommer vi att använda en rad yrkesmässiga exponeringsnivåer för att kontextualisera våra resultat på ett lämpligt sätt. För detta kommer 20 friska deltagare att exponeras för ett kontrolltillstånd och 3 olika nivåer av DE-koncentration, var och en under en period av 4 timmar, i en randomiserad ordning. Varje exponering kommer att separeras av en tvättperiod på två veckor. Nivåerna kommer att DE-titreras till 20, 50 och 150 ug/m3 PM2,5, och kontrollexponeringen kommer att vara filtrerad luft (FA).

   Deltagarna kommer att genomgå en metakolinutmaning och kommer att ge urin- och blodprover före och efter exponeringar för att analysera lungfunktion och biologiska svar.

   Om deltagarna samtycker till deltagande i delstudien om sömn kommer de att få ytterligare frågeformulär under hela besöket som gäller deras sömnkvalitet. Deltagarna kommer att förses med en Alice NightOne sömnmonitor och instruktioner om hur man använder utrustningen. Sömnmonitorn kommer att kopplas upp av deltagaren hemma när de ska sova, efter en exponering, och kommer att övervaka deras sömnmönster för den natten.

6. Statistisk analys:

Först kommer förändringarna i kliniska parametrar (metakolin PC20 och dosresponslutning) och mängden blodprotein i serum mellan före och efter exponering att bestämmas. Dessa "delta"-värden kommer att jämföras statistiskt över exponeringar med hjälp av linjära blandade effekter modeller med R-program, som beskrivs i våra tidigare publikationer från liknande utformade protokoll från vår grupp. Värden på p<0,05 kommer att betraktas som signifikanta genomgående, med justeringar för flera jämförelser. Även om den två veckor långa tvättperioden är avsedd att minimera sannolikheten för överföringseffekter kommer vi formellt att bedöma detta genom att inkludera en term för exponeringsordning i modellerna.

Analyser för sömnkomponenten kommer att utföras på sjukhuset i Ottawa och kommer att slutföras genom en linjär eller logistisk blandad effektmodell, beroende på vad som är tillämpligt med hjälp av R-programmet. Liknande metoder som data som samlats in från huvudstudien. Datatolkning kommer att slutföras genom en mjukvarualgoritm på den lokala servern.