Humanstudie zur Entwicklung einer Signatur der berufsbedingten Dieselabgasexposition (DICE)

1. Zweck: Über 100.000 Mitarbeiter in Alberta sind bei der Arbeit versehentlich Dieselabgasen ausgesetzt, da Dieselmotoren in Fahrzeugen und Maschinen weit verbreitet sind, die im Straßenbau, im Lkw-Transport, in der Forstwirtschaft, bei der Ölförderung und im Mineralabbau eingesetzt werden. Obwohl es in manchen Arbeitsumgebungen eine Umgebungsluftüberwachung der DE-Exposition gibt, hängt die Umgebungsluftüberwachung stark von Ersatzmodellen ab und kann ein verzerrtes Bild der vergangenen Abgasexposition liefern. Um die Arbeitnehmer ausreichend zu schützen, ist daher ein klarer Expositionsgrenzwert auf Basis eines Biomonitorings erforderlich.
2. Ziel: Unsere Forschung zielt darauf ab, den Zusammenhang zwischen Expositionskonzentration und biologischer Wirkung als Hilfe bei der Bestimmung von Referenzbereichen für akzeptable Expositionen zu ermitteln.

3. Hypothesen und Ziele:

   Hypothese 1: Das Einatmen von Dieselabgasen (DE) löst dosisabhängig einen charakteristischen Proteinausstoß aus.

   Ziel 1. Mithilfe einer proteomischen Analyse von Serum und Urin eine Signatur nachweisen, die als Reaktion auf eine Reihe berufsrelevanter DE-Konzentrationen akut ansteigt.

   Hypothese 2: Die Inhalation von DE erhöht dosisabhängig die Konzentrationen von Metaboliten polyaromatischer Kohlenwasserstoffe (PAK) im Urin.

   Ziel 2. Ermittlung des Bereichs der Anreicherung von PAK-Metaboliten im Urin nach akuter Exposition gegenüber einem Bereich berufsrelevanter DE-Konzentrationen.

   Hypothese 3: Die Inhalation von DE verändert die Reaktionsfähigkeit der Atemwege auf einen kontraktilen Reiz in dosisabhängiger Weise, und diese Veränderung ist mit Veränderungen in einer kombinierten proteomischen/PAH-metabolomischen Signatur verbunden.

   Ziel 3: Bestimmen Sie die Dosis-Wirkungs-Steigung von Methacholin als Reaktion auf eine Reihe berufsrelevanter DE-Konzentrationen und korrelieren Sie Änderungen dieser Steigung mit Veränderungen bei Proteinen und Metaboliten.

   Darüber hinaus wollen wir durch die Teilstudienkomponente den Zusammenhang zwischen einer Reihe kontrollierter DE-Expositionskonzentrationen und der Schlafqualität sowie der Atmung im Schlaf ermitteln.

4. Rechtfertigung:

   Unsere Arbeit wird Entscheidungsträger und Interessenvertreter bei der Entwicklung evidenzbasierter Richtlinien zur Begrenzung der berufsbedingten Dieselabgasexposition auf der Grundlage relevanter biologischer Erkenntnisse informieren.

5. Untersuchungsmethode:

   Hierbei handelt es sich um eine nach Reihenfolge randomisierte, doppelblinde Crossover-Expositionsstudie beim Menschen.

   Dieses Projekt zielt darauf ab, Marker für die DE-Exposition zu bestimmen, die in einem beruflichen Umfeld verwendet werden können. Daher werden wir eine Reihe berufsbedingter Expositionsniveaus verwenden, um unsere Ergebnisse angemessen zu kontextualisieren. Dazu werden 20 gesunde Teilnehmer in zufälliger Reihenfolge über einen Zeitraum von jeweils 4 Stunden einer Kontrollbedingung und 3 verschiedenen DE-Konzentrationsniveaus ausgesetzt. Jede Exposition wird durch eine Auswaschphase von zwei Wochen getrennt. Die Werte werden DE-titriert auf 20, 50 und 150 ug/m3 PM2,5 und die Kontrollexposition erfolgt durch gefilterte Luft (FA).

   Die Teilnehmer werden einer Methacholin-Provokation unterzogen und stellen vor und nach der Exposition Urin- und Blutproben zur Verfügung, um die Lungenfunktion und biologische Reaktionen zu analysieren.

   Wenn die Teilnehmer der Teilnahme an der Schlaf-Teilstudie zustimmen, erhalten sie während ihrer Besuche zusätzliche Fragebögen zu ihrer Schlafqualität. Den Teilnehmern wird ein Alice NightOne-Schlafmonitor und eine Anleitung zur Bedienung des Geräts zur Verfügung gestellt. Der Schlafmonitor wird vom Teilnehmer nach einer Exposition zu Hause angeschlossen, wenn er kurz vor dem Einschlafen steht, und überwacht seine Schlafmuster für diese Nacht.

6. Statistische Analyse:

Zunächst werden die Veränderungen der klinischen Parameter (Methacholin PC20 und Dosis-Wirkungs-Steigung) und der Proteinhäufigkeit im Serum zwischen Prä- und Postexposition bestimmt. Diese „Delta“-Werte werden unter Verwendung linearer Mixed-Effects-Modelle unter Verwendung des R-Programms statistisch über Expositionen hinweg verglichen, wie in unseren früheren Veröffentlichungen anhand ähnlich gestalteter Protokolle unserer Gruppe beschrieben. Werte von p<0,05 werden durchgehend als signifikant angesehen, mit Anpassungen für mehrere Vergleiche. Obwohl die zweiwöchige Auswaschphase die Wahrscheinlichkeit von Verschleppungseffekten minimieren soll, werden wir dies offiziell bewerten, indem wir einen Begriff für die Reihenfolge der Expositionen in die Modelle aufnehmen.

Analysen für die Schlafkomponente werden im Krankenhaus von Ottawa durchgeführt und durch ein lineares oder logistisches Mixed-Effects-Modell, je nach Anwendbarkeit des R-Programms, vervollständigt. Ähnliche Methoden wie die in der Hauptstudie gesammelten Daten. Die Dateninterpretation erfolgt durch einen Softwarealgorithmus auf dem lokalen Server.